Acceptable Intake (AI)
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Einleitung
Der Begriff Acceptable Intake (AI) bezeichnet in der pharmazeutischen, biotechnologischen und lebenswissenschaftlichen Industrie die tolerierbare tägliche Aufnahme einer chemischen Substanz, die über einen längeren Zeitraum oder lebenslang aufgenommen werden kann, ohne ein signifikantes Risiko für die menschliche Gesundheit darzustellen. Der AI-Wert ist ein zentraler Bestandteil von Risikobewertungen, insbesondere bei Verunreinigungen, Hilfsstoffen oder Abbauprodukten in Arzneimitteln. Er findet ebenfalls Anwendung in der Lebensmittelsicherheit sowie im Umwelt- und Verbraucherschutz.
Definitionen und Konzepte
- Acceptable Intake (AI): Die maximal akzeptierbare Tagesdosis (in μg oder mg/kg Körpergewicht/Tag) einer Substanz, die ein Mensch lebenslang aufnehmen kann, ohne negative gesundheitliche Auswirkungen zu riskieren.
- Permitted Daily Exposure (PDE): Im pharmazeutischen Umfeld gebräuchlicherer Begriff, vergleichbar mit AI, zur Festlegung der maximal tolerierbaren Exposition gegenüber Reststoffen oder Elementverunreinigungen (vgl. ICH Q3D).
- No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL): Die höchste getestete Dosis, bei der in toxikologischen Studien keine schädlichen Effekte beobachtet wurden. Dieser Wert dient häufig als Grundlage für die AI-Berechnung.
- Threshold of Toxicological Concern (TTC): Ein konservativer Grenzwert, abgeleitet aus strukturellen und toxikologischen Daten, der verwendet wird, wenn keine spezifischen toxikologischen Daten für eine Substanz vorliegen.
Bedeutung
Der AI-Wert ist für eine Vielzahl regulierter Industrien von zentraler Bedeutung:
- Sicherheit für Patienten und Verbraucher: AI grenzt das Risiko durch Aufnahme potenziell schädlicher Substanzen in Arzneimitteln, Lebensmitteln oder Konsumprodukten ein.
- Regulatorische Compliance: Internationale Richtlinien wie ICH Q3C (Restlösungsmittel) und Q3D (Elementverunreinigungen) schreiben die toxikologische Bewertung von Rückständen und Kontaminanten basierend auf AI/PDE-Werten vor.
- Qualitätsmanagement: In der pharmazeutischen Herstellung ist AI ein Ansatzpunkt zur Festlegung von Freigabespezifikationen und Reinigungsgrenzwerten in Mehrproduktanlagen.
Ein fundierter AI-Wert unterstützt zudem strategische Entscheidungen in der Arzneimittelentwicklung, im Produktionsdesign und bei Due-Diligence-Verfahren im Rahmen von Licensing oder M&A.
Grundprinzipien und Methoden
Die Ableitung eines AI-Wertes erfolgt typischerweise anhand folgender toxikologischer Bewertungskriterien:
- Datengrundlage: Tierstudien, in-vivo/in-vitro-Toxizitätsdaten, Humanstudien, epidemiologische Daten.
- Schlüsseldatum: Auswahl eines geeigneten Endpunkts (z. B. NOAEL, Benchmark Dose), welcher für die kritischste toxikologische Wirkung steht.
- Unsicherheitsfaktoren (UF): Korrekturfaktoren zur Berücksichtigung interspezifischer (Tier ⇨ Mensch) und intraspezifischer (individuelle Variabilität) Unterschiede.
Typische Formel:
AI = NOAEL / UF
Bei Fehlen geeigneter Daten kann ein AI-Wert auf Basis des TTC-Ansatzes geschätzt werden. Internationale Organisationen wie die WHO oder die EFSA veröffentlichen AI- oder TDI-Werte (Tolerable Daily Intake) für unterschiedliche Chemikalienklassen, z. B. Schwermetalle, Lösungsmittel oder Nitrosamine.
Anwendungsbereiche
AI-Werte finden in verschiedenen Regulierungs- und Produktentwicklungsbereichen Anwendung:
- Arzneimittelentwicklung und -zulassung: Bewertung von Abbauprodukten, Rückständen aus der Produktion, Prozessverunreinigungen (z. B. Nitrosamine, Lösungsmittel, Katalysatoren).
- Herstellungsprozesse: Festlegung von Grenzwerten für Kreuzkontaminationen in Anlagen mit mehreren Produkten durch Anwendung von PDE/AI-Werten im Rahmen der Health-Based Exposure Limits (HBEL) Methodenkonzepte.
- Lebensmittel- und Trinkwassersicherheit: Nationale und internationale Behörden (z. B. EFSA, BfR) setzen AI/TDI-Werte für Kontaminanten wie Pestizidrückstände oder Schwermetalle fest.
- Kosmetik und Haushaltsprodukte: Beurteilung von Verbraucherexposition gegenüber Inhaltsstoffen mit potenziellen Langzeitwirkungen.
Ein fundierter AI-Wert ermöglicht ein risikobasiertes Vorgehen bei Zulassungsentscheidungen, Qualitätskontrollen und Rückstandsmanagement.
Weiterführende Literatur
- ICH Q3C(R8): Impurities – Guideline for Residual Solvents
- ICH Q3D(R2): Guideline for Elemental Impurities
- European Medicines Agency (EMA): Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities
- World Health Organization (WHO): Principles and Methods for the Risk Assessment of Chemicals in Food
- U.S. FDA: Guidance for Industry – M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities
- EFSA Journal: Scientific Opinions on tolerable intakes for various substances