Im Geschäftsjahr 2024 hat die FDA 111 inspektionsbasierte Warning Letters an Hersteller von Arzneimitteln und Biologika verschickt, und 24 davon bemängelten eine unzureichende Kontrolle der Wassersysteme. Das ist mehr als jeder fünfte Brief. Bemerkenswert ist, dass alle 24 an OTC-Hersteller gingen. Das Problem betrifft also nicht nur Sterilbetriebe. Inspektoren geben sich selten mit einem bestandenen Testergebnis zufrieden. Stattdessen gehen sie die Ringleitung ab, vergleichen die Zeichnungen mit den tatsächlichen Rohrleitungen und verlangen die Trenddaten hinter jeder Probe. Deshalb entscheidet ein pharmazeutisches Wassersystem oft über den Ausgang einer Inspektion, vom PW für die Reinigung bis zum WFI für Parenteralia. Gutes pharmazeutisches Engineering sorgt für ein richtig ausgelegtes System. Doch nur eine konsequente, dokumentierte Kontrolle hält es dauerhaft konform. Was genau prüfen Inspektoren also, und wo scheitern die meisten Standorte?
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Anatomie eines GMP-gerechten pharmazeutischen Wassersystems
Ein pharmazeutisches Wassersystem funktioniert wie ein Staffellauf, nicht wie eine einzelne Maschine. Zuerst entfernt die Vorbehandlung aus gewöhnlichem Trinkwasser Chlor, Härtebildner und Partikel, die sonst die nachgeschalteten Membranen schädigen würden. Danach übernimmt die Erzeugungsstufe die Hauptarbeit, meist mit Umkehrosmose und Elektrodeionisation für Gereinigtes Wasser sowie mit Destillation oder einem qualifizierten Membranverfahren für Wasser für Injektionszwecke.
Anschließend lagert das Wasser in einem geschlossenen Vorratstank mit bakterienrückhaltendem Belüftungsfilter und fließt dann durch eine Ringleitung, die Tag und Nacht zirkuliert. Wo Wasser steht, siedeln sich Bakterien an. Deshalb betrachten Inspektoren die gesamte Kette als ein System und nicht als eine Reihe einzelner Anlagen. In der Praxis konzentrieren sie sich auf zwei Qualitäten: PW für orale Produkte und die Reinigung von Anlagen sowie WFI für Parenteralia und die Schlussspülung produktberührender Ausrüstung. Ein schwaches Glied an irgendeiner Stelle der Kette zeigt sich folglich früher oder später an der Entnahmestelle.
Lücken in der Wassersystemvalidierung, die Chargen gefährden
Die meisten Ausgangsstoffe bleiben in Quarantäne, bis die Qualitätskontrolle sie freigibt. Wasser nicht. Ein Mitarbeiter öffnet ein Ventil, und innerhalb von Sekunden fließt das Wasser in einen Granulator, einen Ansatzbehälter oder einen Spülzyklus. Mikrobiologische Ergebnisse brauchen dagegen mehrere Tage Inkubation, daher bestätigt das Labor die Qualität einer Probe oft erst lange nachdem dieses Wasser bereits Teil einer Charge geworden ist. Diese zeitliche Lücke erklärt, warum Inspektoren die Wassersystemvalidierung als zentrale Kontrolle betrachten und nicht als reine Formalität. Kann das System nicht nachweisen, dass es jeden Tag die gleiche Qualität liefert, bleibt bei jeder Charge, die mit diesem Wasser hergestellt wurde, eine Frage offen. Folglich schauen Inspektoren über einzelne bestandene Ergebnisse hinaus und verlangen Nachweise für die Kontrolle über Erzeugung, Lagerung und Verteilung hinweg. Mit anderen Worten: Das System selbst muss sich das Vertrauen verdienen, das sonst eine Freigabeprüfung liefern würde.
Prüfpunkte im PW- und WFI-System, denen Inspektoren folgen
Eine Inspektion des Wassersystems beginnt selten am Schreibtisch. Stattdessen nehmen die meisten Inspektoren die Zeichnungen zur Hand und gehen das System in derselben Reihenfolge ab, in der das Wasser fließt: vom Speisewasser über die Vorbehandlung zur Erzeugung, Lagerung und Ringleitung bis schließlich zu den Entnahmestellen. Unterwegs vergleichen sie jede Zeichnung mit den tatsächlichen Rohrleitungen, prüfen die Probenahmestellen und beobachten, wie die Mitarbeiter eine Probe ziehen. Das PIC/S Aide-Memoire zur Inspektion von Versorgungssystemen gibt einige ihrer Fragen sogar vor, etwa die Bitte, die Aufzeichnungen aller aufgetretenen Alarme zu sehen. Deshalb kann ein PW-System, das auf dem Papier perfekt aussieht, trotzdem an einem einzigen Ventil scheitern, das niemand in die Zeichnung eingetragen hat. Bei WFI bleibt die Route gleich, doch die Inspektoren hinterfragen die Temperatur-, Leitfähigkeits- und TOC-Daten aus der Ringleitung noch kritischer.
Entlang dieser Route haben vier Prüfpunkte das größte Gewicht: die für jeden Schritt gewählte Wasserqualität, die Auslegungsdetails, die Inspektoren messen, die Qualifizierungsdaten hinter den Warn- und Aktionsgrenzen sowie die Biofilmkontrolle bei membranbasiertem WFI.
- Pharmazeutische Wasserqualität passend zu jedem Herstellungsschritt (PDF verfügbar)
- Auslegungsdetails, die Inspektoren in einem System für Gereinigtes Wasser messen (PDF verfügbar)
- Dreiphasige Qualifizierung als Grundlage für Warn- und Aktionsgrenzen (PDF verfügbar)
- Biofilmkontrolle bei membranbasiertem Wasser für Injektionszwecke (PDF verfügbar)
Die folgende Infografik zeichnet die Route des Inspektors über sechs Stationen nach, vom Speisewasser bis zur Entnahmestelle, und hebt an jeder Station die eine Prüfung hervor, die über den Ausgang der Inspektion entscheiden kann.
Pharmazeutische Wasserqualität passend zu jedem Herstellungsschritt (PDF verfügbar)
Inspektoren prüfen, ob jeder Schritt mindestens die erforderliche Wasserqualität verwendet. Die EMA-Tabellen legen diese Mindestanforderungen fest, zum Beispiel Gereinigtes Wasser für Granulierung und Tablettenüberzug sowie WFI für die Schlussspülung von Ausrüstung für sterile Parenteralia.
Auslegungsdetails, die Inspektoren in einem System für Gereinigtes Wasser messen (PDF verfügbar)
Inspektoren vergleichen die Zeichnungen mit den tatsächlichen Rohrleitungen und prüfen Schweißnahtqualität, Passivierung, Rohrgefälle, Belüftungsfilter, hygienische Verbindungen und Probenahmestellen. Jedes Detail zeigt, ob das Wasser in Bewegung bleibt, vollständig abläuft und Totstrecken vermeidet, in denen sich Mikroorganismen ansiedeln.
PIC/S Aide-Memoire zur Inspektion von Versorgungssystemen (PI 009-4) hier herunterladen
Dreiphasige Qualifizierung als Grundlage für Warn- und Aktionsgrenzen (PDF verfügbar)
Die WHO erwartet einen dreiphasigen Validierungsansatz, der mindestens ein Betriebsjahr über verschiedene Jahreszeiten abdeckt. Phase 1 legt vorläufige Warn- und Aktionsgrenzen fest, und spätere Grenzen beruhen auf historischen Daten, die in festgelegten Abständen trendiert werden.
WHO-GMP-Leitfaden zu pharmazeutischem Wasser hier herunterladen
Die folgende Infografik bildet die drei Qualifizierungsphasen auf einer Zeitachse von zwölf Monaten ab. Sie zeigt, wann das Wasser in die Produktion gehen darf und warum die letzte Phase saisonale Schwankungen des Speisewassers erfassen muss.
Biofilmkontrolle bei membranbasiertem Wasser für Injektionszwecke (PDF verfügbar)
Umkehrosmoseanlagen, die bei Umgebungstemperatur arbeiten, begünstigen Biofilme, und Stichproben übersehen diese oft. Die EMA erwartet daher eine Kombination aus thermischer und chemischer Sanitisierung, Online-Überwachung von TOC und Leitfähigkeit sowie regelmäßiger Membranwartung.
EMA-Q&A zu RO-basiertem WFI und Biofilmen hier herunterladen
Wiederkehrende Mängel hinter Warning Letters zu Wassersystemen
FDA-Warning-Letters zu Wassersystemen beschreiben selten nur eine defekte Pumpe. Stattdessen erzählen sie immer wieder dieselbe Geschichte: Das Unternehmen kann nicht nachweisen, dass sein System jeden Tag Wasser in der richtigen Qualität liefert, ganz gleich, wie sich das Speisewasser verhält. Die FDA erinnert Unternehmen zudem daran, dass Qualitätskontrollprüfungen allein ein außer Kontrolle geratenes Wassersystem nicht retten können. So haben Inspektoren Standorte beanstandet, die keine Speisewasserprüfungen durchführten, Totstrecken bestehen ließen oder Ringleitungen ohne Zirkulation betrieben. In anderen Fällen wussten Unternehmen von Biofilmen oder Ergebnissen außerhalb der Grenzwerte und nutzten das Wasser trotzdem weiter. Die eigentliche Lücke ist daher selten rein technischer Natur. Vielmehr fehlt der Nachweis, dass Auslegung, Sanitisierung, Überwachung und Untersuchungen als ein validiertes System zusammenwirken.
Die folgende Tabelle verknüpft sechs wiederkehrende Mängel mit realen FDA-Fällen und zeigt, was Inspektoren erwartet haben und welche Maßnahme die jeweilige Lücke schließt.
| Wiederkehrender Mangel | Reales Beispiel aus der FDA-Praxis | Erwartung der FDA | Maßnahme zur Schließung der Lücke |
|---|---|---|---|
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Kein Nachweis der Zuverlässigkeit bei schwankender Speisewasserqualität |
Ein US-Hersteller eines Wirkstoffs für sterile Arzneimittel überwachte die mikrobiologische und chemische Qualität seines Speisewassers nicht. |
Daten, die belegen, dass das PW-System die Spezifikationen bei der tatsächlichen Speisewasserqualität dauerhaft erfüllt |
Speisewasser während der Validierung und im Routinemonitoring prüfen und die Ergebnisse über die Jahreszeiten trendieren |
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Ungeeignete Systemauslegung |
Im Geschäftsjahr 2024 beanstandete die FDA bei einem OTC-Hersteller mehrere Totstrecken und eine nicht zirkulierende Ringleitung ohne Qualifizierungsunterlagen. |
Eine für den Verwendungszweck geeignete Auslegung, belegt durch Qualifizierungsdokumente |
Auf eine kontinuierlich zirkulierende Ringleitung umbauen, Totstrecken beseitigen und anschließend requalifizieren |
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Unvollständiges Qualifizierungsprotokoll |
In einem Warning Letter vom September 2026 fehlten im Qualifizierungsprotokoll und -bericht eines taiwanesischen Standorts TOC, Leitfähigkeit und mikrobieller Gehalt. |
Eine Qualifizierung, die alle kritischen Qualitätsattribute abdeckt |
TOC-, Leitfähigkeits- und mikrobiologische Grenzwerte im Lastenheft (URS) und in jedem Protokoll festlegen |
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Nicht validierte Sanitisierung |
Ein Unternehmen hatte keinen festgelegten und validierten Reinigungs- und Sanitisierungsplan für sein System für Gereinigtes Wasser. |
Eine nachweislich wirksame Sanitisierungsmethode und -frequenz |
Die Frequenz anhand der Qualifizierungsdaten festlegen und jeden Sanitisierungszyklus dokumentieren |
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Ignorierte Abweichungen und Biofilme |
Ein Hersteller wusste seit 2016 von Biofilm in seinem PW-System und nutzte das Wasser weiter. Ein anderer untersuchte mikrobiologische Ergebnisse außerhalb der Grenzwerte während der Installation nicht. |
Ursachenanalysen und Bewertung der Auswirkungen auf Chargen |
Bei jeder Überschreitung einer Warn- oder Aktionsgrenze eine Abweichung eröffnen und alle betroffenen Chargen bewerten |
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Verlass auf Endproduktprüfung |
Die FDA hat Unternehmen mitgeteilt, dass Qualitätskontrollprüfungen erhebliche Kontrollprobleme im Wassersystem nicht beheben können. |
Laufende Kontrolle, Wartung und Überwachung des Systems selbst |
Online-Monitoring, vorbeugende Wartung und regelmäßige Systembewertungen kombinieren |
PW- und WFI-Systeme auf das nächste Audit vorbereiten
Die Auditbereitschaft eines Wassersystems entsteht nicht in der Woche, bevor der Inspektor kommt. Stattdessen zeigt sie sich in Gewohnheiten, die jeden Tag gelebt werden. Beginnen Sie mit den Zeichnungen, denn Inspektoren gleichen sie Ventil für Ventil mit der realen Ringleitung ab. Ziehen Sie anschließend die TOC-, Leitfähigkeits- und mikrobiologischen Daten der letzten zwölf Monate heran, und prüfen Sie, ob jeder negative Trend zu einer Untersuchung geführt hat. Danach sollten Sie die Alarmhistorie und die Sanitisierungsaufzeichnungen überprüfen, denn Lücken dort können selbst eine solide Dokumentation der Wassersystemvalidierung schwächen. Bestätigen Sie für WFI, dass die kontinuierliche TOC- und Leitfähigkeitsüberwachung so läuft, wie es der EU-GMP-Leitfaden Annex 1 erwartet, und dass jemand die Daten tatsächlich auswertet. Planen Sie parallel dazu eine Gap-Analyse zur überarbeiteten USP 1231, bevor die neuen Texte am 1. April 2027 offiziell werden, und klären Sie dabei, ob Sie den Endotoxintest mit rekombinanten Reagenzien einführen. Bringen Sie schließlich QA, Technik und Mikrobiologie zu einer jährlichen Systembewertung an einen Tisch. Wenn all das aktuell ist, wird das Audit zum Rundgang statt zur Suche nach fehlenden Nachweisen.
Fazit
Der Durchsetzungsdruck lässt nicht nach. Im Geschäftsjahr 2025 veröffentlichte die FDA 112 Warning Letters zu GMP-Verstößen nach 21 CFR 211, so viele wie seit mehr als 20 Jahren nicht. Wassersysteme bleiben dabei ein wiederkehrendes Thema, weil sie nahezu jede Charge eines Standorts berühren. Dennoch zeigt das Muster hinter den Briefen auch eine gute Nachricht: Die meisten Beanstandungen betreffen fehlende Nachweise, nicht fehlende Technik. Mit anderen Worten: Ein pharmazeutisches Wassersystem besteht die Inspektion, wenn Auslegung, Qualifizierung, Überwachung und Untersuchungen eine stimmige Geschichte erzählen. Standorte, die diese Geschichte jeden Tag schreiben und nicht erst in der Woche vor dem Audit, geben Inspektoren kaum Anlass für Beanstandungen.
Qualification and Validation for GMP Systems
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FAQ
Die Wassersystemvalidierung folgt einem dreiphasigen Ansatz, der mindestens zwölf Monate umfasst. Phase 1 dauert mindestens zwei Wochen mit intensiver Probenahme, und das Wasser wird nicht für die Produktion verwendet. Phase 2 umfasst mindestens zwei weitere Wochen im Routinebetrieb nach SOPs, und das Wasser darf nach Freigabe durch die QA verwendet werden. Phase 3 vervollständigt das Jahr und erfasst saisonale Schwankungen des Speisewassers.
Eröffnen Sie eine Abweichung, ermitteln Sie die Grundursache, und bewerten Sie die Auswirkungen auf jede Charge, die mit diesem Wasser hergestellt wurde. Bei WFI identifizieren Sie zusätzlich den Mikroorganismus. Setzen Sie anschließend CAPA-Maßnahmen um, und überprüfen Sie die Trenddaten. Erhöhen Sie niemals Warn- oder Aktionsgrenzen, um Überschreitungen zu vermeiden, denn höhere Grenzen können ein versagendes System verschleiern.
Kombinieren Sie eine thermische Sanitisierung oberhalb von 75 °C mit einer chemischen Sanitisierung, etwa mit Peressigsäure, Wasserstoffperoxid oder Ozon, in einer risikobasierten Frequenz. Überwachen Sie TOC und Leitfähigkeit online, und beproben Sie den Rücklauf der Ringleitung täglich und jede Entnahmestelle wöchentlich. Tauschen Sie außerdem Membranen und Dichtungen in festgelegten Intervallen aus.
Quellen
- WHO TRS 1033 Annex 3 zu Wasser für pharmazeutische Zwecke
- EMA-Leitlinie zur Qualität von Wasser für pharmazeutische Zwecke
- EMA-Q&A zu WFI ohne Destillation und zur Biofilmkontrolle
- Analyse der inspektionsbasierten FDA-Warning-Letters im Geschäftsjahr 2024
- GMP-Journal-Bericht zu den FDA-Warning-Letters im Geschäftsjahr 2025
- ECA-News zu den überarbeiteten USP-Monographien für pharmazeutisches Wasser
Marco Klinger is Head of Quality Services at Zamann Pharma Support, where he leads consulting teams through complex regulatory and quality-driven projects. He brings more than 15 years of hands-on compliance experience across regulated industries. His work includes close collaboration with companies such as Reckitt, Sanofi, Biotech, Biotest, and others. Marco has deep expertise in medical device development, aseptic manufacturing, and the design, implementation, and management of complete quality management systems within GMP-regulated environments.