Einführung
Nitrosamin-Verunreinigungen sind potenziell krebserregende Chemikalien, die während der Arzneimittelproduktion oder Lagerung entstehen können. Diese Verbindungen haben aufgrund ihres Zusammenhangs mit Krebsrisiken erhebliche Bedenken in der pharmazeutischen Industrie ausgelöst. Die Ungewissheit über ihr Vorhandensein in Arzneimittelprodukten, gepaart mit einem Mangel an klaren Sicherheitsgrenzwerten, hat erhebliche regulatorische und operationelle Herausforderungen geschaffen.
Einige Hersteller wurden gezwungen, zusätzliche Studien durchzuführen oder sogar ihre Produkte vom Markt zurückzuziehen, aufgrund der Nachweis von Nitrosaminen. Diese Situation hat nicht nur Lieferketten gestört, sondern auch zu Arzneimittelknappheiten geführt, was sich auf die Patientenversorgung auswirkt. Die Festlegung akzeptabler Aufnahmegrenzen (AI) für Nitrosamine, definiert als sichere tägliche Expositionslevel, ist sowohl für Regulierungsbehörden als auch für Hersteller dringend erforderlich.
Die Bestimmung von AI-Grenzwerten für nitrosaminhaltige Arzneistoff-Verunreinigungen (NDSRIs) ist jedoch komplex. Diese Verunreinigungen sind spezifisch für jedes Arzneimittel, und Sicherheitsdaten zur Festlegung von AI-Grenzwerten sind oft nicht verfügbar. Regulierungsbehörden haben traditionell auf konservative AI-Grenzwerte oder Daten von strukturell ähnlichen Verbindungen zurückgegriffen, aber diese Ansätze haben sich als unzureichend erwiesen und zu Störungen bei der Verfügbarkeit von Arzneimitteln geführt. Zur Bewältigung dieser Probleme wurde die CPCA für Nitrosamin entwickelt, die eine robustere und strukturiertere Lösung bietet.
Was ist der Ansatz zur Karzinogenitätskategorisierung (Carcinogenic Potency Categorization Approach - CPCA)?
Die CPCA für Nitrosamin bietet einen wissenschaftlichen Rahmen zur Vereinfachung der Bewertung von Nitrosamin-Verunreinigungen. Diese Methode, entwickelt von der FDA und international übernommen, prognostiziert die karzinogene Potenz durch Analyse der chemischen Struktur von Nitrosaminen. Durch die Kategorisierung von Nitrosaminen in eine von fünf Potenzkategorien (PCs) mit definierten AI-Grenzwerten schafft die CPCA ein Gleichgewicht zwischen der Sicherstellung der Arzneimittelsicherheit und der Aufrechterhaltung der Verfügbarkeit.
Wichtige Elemente der CPCA:
- Chemische Strukturanalyse: Dieser Schritt konzentriert sich auf die α-Hydroxylierung, einen Stoffwechselprozess, der für die Aktivierung von Nitrosaminen entscheidend ist. Die strukturelle Analyse identifiziert Merkmale, die zu ihrer karzinogenen Potenz beitragen.
- Bewertung der strukturellen Merkmale: Die CPCA bewertet sowohl aktivierende als auch deaktivierende molekulare Merkmale. Aktivierende Merkmale erhöhen das Krebsrisiko, während deaktivierende Merkmale es verringern.
- Potenz-Bewertungsformel:
Potenz-Score = α-Hydrogen-Score + Deaktivierende Merkmalscores + Aktivierende Merkmalscores.
Diese Formel quantifiziert das Risikoniveau, wobei höhere Scores auf eine reduzierte karzinogene Potenz hinweisen. - Potenz-Kategorien (PCs): Nitrosamine werden je nach Score einer der Kategorien (PC 1–5) zugeordnet, mit AI-Grenzwerten von 18 ng/Tag für das höchste Risiko bis 1500 ng/Tag für das geringste Risiko.
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Kontaktieren Sie unsGrundlagen der CPCA-Kategorien
Die CPCA für Nitrosamin vereinfacht den komplexen Prozess der Bewertung von Nitrosamin-Verunreinigungen, indem sie diese aufgrund ihres krebserzeugenden Risikos kategorisiert. Diese wissenschaftliche Methode gewährleistet nicht nur die Sicherheit der Patienten, sondern ermöglicht es den Herstellern auch, unnötige Störungen zu vermeiden.
Wie funktioniert die CPCA?
Die CPCA ordnet Nitrosamine Potenzkategorien (PCs) zu, basierend auf ihrer chemischen Struktur und ihrem potenziellen krebserzeugenden Risiko:
PC 1 → Höchstes krebserzeugendes Risiko: Diese Nitrosamine erfordern die strengsten AI-Grenzwerte (ca. 18 ng/Tag).
PC 5 → Geringstes krebserzeugendes Risiko: Diese Verunreinigungen haben das geringste Potenzial, Krebs zu verursachen, wodurch AI-Grenzwerte von bis zu 1500 ng/Tag möglich sind.
Die Kategorisierung stützt sich auf molekulare Merkmale, einschließlich α-Hydrogenen und funktionellen Gruppen, die entweder das krebserzeugende Potenzial des Verbindungsstoffs aktivieren oder deaktivieren.
Detaillierte Aufschlüsselung der CPCA-Potenzkategorien
- Merkmale: Nitrosamine in dieser Kategorie haben typischerweise mehrere α-Hydrogene und starke aktivierende Gruppen (z. B. Benzylgruppen).
- AI-Grenzwert: Etwa 18 ng/Tag.
- Beispiel: Ein Nitrosamin mit 2,2 α-Hydrogenen und einer aktivierenden Benzylgruppe, aber ohne deaktivierende Merkmale.
- Merkmale: Diese Nitrosamine zeigen mäßige aktivierende Merkmale, aber es fehlen starke deaktivierende Eigenschaften.
- AI-Grenzwert: Höher als PC 1, aber dennoch niedrig.
- Beispiel: Ein Nitrosamin mit 0,3 α-Hydrogenen und einer Methylgruppe am β-Kohlenstoff.
- Merkmale: Verbindungen in dieser Kategorie zeigen ein Gleichgewicht zwischen schwachen aktivierenden und deaktivierenden Merkmalen.
- AI-Grenze: Etwa 150 ng/Tag.
- Beispiel: Ein Nitrosamin mit 1,2 α-Wasserstoffen und einer Hydroxylgruppe am β-Kohlenstoff.
- Merkmale: Starke deaktivierende Merkmale dominieren in dieser Kategorie und reduzieren das krebserzeugende Potenzial.
- AI-Grenzwert: Höher als PC 3.
- Beispiel: Ein Nitrosamin mit 1,1 α-Hydrogenen und einer Carboxylsäuregruppe.
- Merkmale: Diese Verbindungen haben keine signifikanten aktivierenden Merkmale und starke deaktivierende Gruppen.
- AI-Grenzwert: Bis zu 1500 ng/Tag.
- Beispiel: Ein Nitrosamin mit 0,0 α-Hydrogenen oder einem tertiären α-Kohlenstoff.
Wie ordnet CPCA die Kategorien zu?
Der Ansatz zur Karzinogenitätskategorisierung (CPCA) folgt einem einfachen Schritt-für-Schritt-Prozess zur Bewertung und Kategorisierung des Risikos von Nitrosamin-Verunreinigungen basierend auf ihrer chemischen Struktur. Hier ist, wie es in einer etwas detaillierteren Erklärung funktioniert:
Frage: Hat das Molekül Merkmale, die das Potenzial zur Krebsentstehung stark reduzieren oder eliminieren?
Beispiele für Merkmale mit geringem Risiko:
- 0,0 α-Wasserstoff: Das Molekül hat keine α-Wasserstoffe, die für die krebserregende Aktivierung wesentlich sind.
- Tertiärer α-Kohlenstoff: Die Struktur entgiftet das Molekül und verhindert schädliche Wechselwirkungen mit der DNA.
- 0,1 oder 1,1 α-Hydrogene: Diese Merkmale begünstigen keine Aktivierung.
Wenn eines dieser Merkmale vorhanden ist:
- Ergebnis: Das Molekül wird automatisch der Potenzkategorie 5 (PC 5) zugeordnet, die das geringste Krebsrisiko angibt.
- Wenn diese Merkmale nicht vorhanden sind, gehen Sie zu Schritt 2.
Wenn das Molekül nicht die Kriterien für geringes Risiko erfüllt, wird sein potenzielles Risiko mithilfe eines Potenz-Scores berechnet. Dieser Score ergibt sich aus der Summe der Beiträge von
1. Aktivierende Merkmale (risikoerhöhend):
- Beispiele:
- Arylgruppe: Erhöht das Risiko geringfügig (-1).
- Methylgruppe am β-Kohlenstoff: Erhöht das Risiko leicht (-1).
2. Deaktivierende Merkmale (risikoreduzierend):
- Beispiele:
- Carboxylsäuregruppe: Verringert das Risiko stark (+3).
- N-Nitroso-Gruppe in bestimmten Ringstrukturen: Verringert das Risiko moderat (+2).
3. α-Wasserstoff-Merkmale:
- Die Anzahl und Verteilung der α-Wasserstoffe wirkt sich direkt auf das Aktivierungspotenzial des Moleküls aus. Zum Beispiel deuten 2,2 α-Wasserstoffe auf ein hohes Aktivierungsrisiko hin.
Formel: Potenz-Score = α-Hydrogen-Score + Deaktivierende Merkmalscores + Aktivierende Merkmalscores
- Hoher Potenz-Score: Niedrigeres krebserzeugendes Risiko.
- Niedriger Potenz-Score: Höheres krebserzeugendes Risiko.
Der berechnete Potenz-Score wird mit vordefinierten Schwellenwerten verglichen, um das Molekül einer der folgenden Potenzkategorien (PCs) zuzuweisen:
- PC 1: Höchstes Risiko, mit dem strengsten akzeptablen Aufnahmelimit (AI) (18-26,5 ng/Tag).
- PC 2: Hohes Risiko, etwas weniger strenges AI-Limit.
- PC 3: Mäßiges Risiko, AI-Limit ca. 150 ng/Tag.
- PC 4: Geringes Risiko, höheres AI-Limit.
- PC 5: Geringstes Risiko, mit dem höchsten AI-Limit (bis zu 1500 ng/Tag).
Schritt 1: Identifizieren Sie, ob das Molekül Merkmale mit geringem Risiko aufweist (z. B. keine α-Hydrogene oder entgiftende Strukturen).
- Wenn ja, ordnen Sie es PC 5 zu.
- Wenn nein, fahren Sie mit Schritt 2 fort.
Schritt 2: Berechnen Sie den Potenz-Score, indem Sie aktivierende und deaktivierende Merkmale summieren.
Schritt 3: Verwenden Sie den Potenz-Score, um eine Potenzkategorie (PC 1–5) mit entsprechenden AI-Grenzwerten zuzuweisen.
Dieser systematische Ansatz gewährleistet, dass Nitrosamine basierend auf ihrem Potenzial zur Krebsentstehung kategorisiert werden, was zu einer besseren Sicherheitsverwaltung in der Pharmaindustrie führt.
Bedeutung der CPCA für Nitrosamin
Die Übernahme der CPCA für Nitrosamin durch Regulierungsbehörden wie die FDA hat Sicherheitsbewertungen optimiert. Ihr strukturierter Ansatz eliminiert die Notwendigkeit umfangreicher Studien und gewährleistet gleichzeitig die Sicherheit der Patienten.
- Patientensicherheit: Stellt sicher, dass Nitrosamine in Medikamenten innerhalb sicherer Grenzen liegen.
- Vereinfachte Zulassungen: Bietet eine schnellere Methode zur Bewertung der Nitrosamin-Sicherheit ohne langwierige Toxikologiestudien.
- Verfügbarkeit von Medikamenten: Minimiert Störungen in der Lieferkette durch klare regulatorische Wege.
Vorteile des CPCA
- Wissenschaftliche Strenge: Verwendet robuste Karzinogenitätsdaten für genaue Risikovorhersagen.
- Effizienz: Reduziert die Notwendigkeit für zeitaufwändige Toxikologiestudien.
- Flexibilität: Anwendbar auf bekannte und hypothetische Nitrosamine.
- Transparenz: Bietet klare AI-Grenzwerte und fördert vorhersehbare regulatorische Ergebnisse.
Fazit
Die CPCA für Nitrosamin ist eine transformative Methode, die Sicherheit und Zugänglichkeit ausbalanciert. Durch die Nutzung von chemischer Strukturanalyse und prädiktivem Scoring bietet sie eine praktische Lösung für eine komplexe regulatorische Herausforderung. Mit der Akzeptanz dieses Ansatzes durch die pharmazeutische Industrie setzt sie einen Präzedenzfall für Innovationen in Sicherheitsbewertungen.
Mit dem Fortschreiten des wissenschaftlichen Verständnisses werden kontinuierliche Verbesserungen der CPCA erwartet. Kollaborative Anstrengungen zwischen internationalen Regulierungsbehörden zielen darauf ab, die Genauigkeit und Anwendbarkeit dieses Rahmens zu verbessern und sicherzustellen, dass er ein entscheidendes Werkzeug zur Bewältigung von Nitrosamin-Risiken bleibt.
Referenzen
- https://www.fda.gov/drugs/spotlight-cder-science/determining-recommended-acceptable-intake-limits-n-nitrosamine-impurities-pharmaceuticals
- Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities
- Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs
- EMA Nitrosamine Guidance
- FDA Nitrosamine Guidance
- Control of nitrosamines in human drugs
- https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications
- https://www.linkedin.com/pulse/what-nitrosamines-pharmaceutical-industry-alireza-zarei-r9lie/
- https://www.linkedin.com/pulse/role-big-data-nitrosamine-risk-assessment-sagar-pawar-qnkxe/
- https://zamann-pharma.com/2024/08/05/6-steps-to-reduce-nitrosamines-impurities-in-pharma-industry/
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
