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Was Sie über die CPCA-Kategorie für Nitrosamine wissen müssen?

Einführung

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Die Arzneimittelverbindungen haben in der pharmazeutischen Industrie aufgrund ihrer Verbindung zu Krebsrisiken erhebliche Bedenken hervorgerufen.

Nitrosamin-Verunreinigungen sind potenziell krebserregende Chemikalien, die bei der Herstellung oder Lagerung von Arzneimitteln entstehen können. Diese Verbindungen haben in der pharmazeutischen Industrie aufgrund ihres Zusammenhangs mit dem Krebsrisiko erhebliche Bedenken hervorgerufen. Die Ungewissheit über ihr Vorhandensein in Arzneimitteln in Verbindung mit dem Fehlen klarer Sicherheitsschwellenwerte hat zu erheblichen regulatorischen und operativen Herausforderungen geführt.

Einige Hersteller sahen sich gezwungen, zusätzliche Studien durchzuführen oder ihre Produkte aufgrund des Nachweises von Nitrosaminen sogar vom Markt zu nehmen. Diese Situation hat nicht nur zu einer Unterbrechung der Lieferketten geführt, sondern auch zu Arzneimittelengpässen, die sich auf die Patientenversorgung auswirken. Die Festlegung von Grenzwerten für die zulässige Aufnahmemenge (AI) von Nitrosaminen, die als sichere tägliche Expositionswerte definiert sind, ist eine dringende Priorität für Regulierungsbehörden und Hersteller gleichermaßen.

Die Festlegung von AI-Grenzwerten für medikamentenbezogene Nitrosamin-Verunreinigungen (NDSRIs) ist jedoch komplex. Diese Verunreinigungen sind arzneimittelspezifisch, und Sicherheitsdaten zur Festlegung von AI-Grenzwerten sind häufig nicht verfügbar. Die Regulierungsbehörden haben sich traditionell auf konservative AI-Grenzwerte oder Daten von strukturell ähnlichen Verbindungen verlassen, aber diese Ansätze haben sich als unzureichend erwiesen, was zu Störungen bei der Verfügbarkeit von Medikamenten führte. Um diese Probleme anzugehen, wurde die CPCA für Nitrosamine entwickelt, die eine robustere und strukturiertere Lösung bietet.

Was ist der Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA)?

Der CPCA-Ansatz für Nitrosamine bietet einen wissenschaftlichen Rahmen, um die Bewertung von Nitrosamin-Verunreinigungen zu rationalisieren. Diese von der FDA entwickelte und international übernommene Methode prognostiziert die krebserregende Potenz durch Analyse der chemischen Struktur von Nitrosaminen. Durch die Einstufung von Nitrosaminen in eine von fünf Potenzkategorien (PC) mit jeweils definierten AI-Grenzwerten schafft die CPCA ein Gleichgewicht zwischen der Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit und der Erhaltung der Verfügbarkeit.

Schlüsselelemente der CPCA:

  • Chemische Strukturanalyse: Dieser Schritt konzentriert sich auf die α-Hydroxylierung, einen für die Aktivierung von Nitrosaminen entscheidenden Stoffwechselprozess. Bei der Strukturanalyse werden Merkmale identifiziert, die zu ihrem karzinogenen Potenzial beitragen.
  • Bewertung der strukturellen Merkmale: Bei der CPCA werden sowohl aktivierende als auch deaktivierende molekulare Merkmale bewertet. Aktivierende Merkmale erhöhen das Krebsrisiko, während deaktivierende Merkmale es verringern.
  • Potenz-Bewertungsformel:
    Potency Score = α-Hydrogen Score + Deactivating Feature Scores + Activating Feature Scores.
    Diese Formel quantifiziert das Risikoniveau, wobei höhere Punktzahlen auf ein geringeres karzinogenes Potenzial hinweisen.
  • Potenz-Kategorien (PC): Nitrosamine werden auf der Grundlage ihrer Punktzahlen in Kategorien (PC 1-5) eingeteilt, wobei die AI-Grenzwerte von 18 ng/Tag für das höchste Risiko bis zu 1500 ng/Tag für das niedrigste Risiko reichen.

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Grundlagen der CPCA-Kategorien

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Die CPCA für Nitrosamine vereinfacht den komplexen Prozess der Bewertung von Nitrosamin-Verunreinigungen, indem sie diese auf der Grundlage des karzinogenen Risikos kategorisiert. Diese wissenschaftliche Methode gewährleistet nicht nur die Sicherheit der Patienten, sondern ermöglicht es den Herstellern auch, unnötige Störungen zu vermeiden.

Wie funktioniert die CPCA?

CPCA ordnet Nitrosamine auf der Grundlage ihrer chemischen Struktur und ihres potenziellen Krebsrisikos in Potenzklassen (PC) ein:

PC 1 → Höchstes krebserregendes Risiko: Für diese Nitrosamine gelten die strengsten AI-Grenzwerte (etwa 18 ng/Tag).
PC 5 → Geringstes krebserregendes Risiko: Diese Verunreinigungen haben das geringste krebserzeugende Potenzial und erlauben AI-Grenzwerte von bis zu 1500 ng/Tag.

Die Einstufung beruht auf molekularen Merkmalen, einschließlich α-Wasserstoffen und funktionellen Gruppen, die das krebserregende Potenzial der Verbindung entweder aktivieren oder deaktivieren.

Detaillierte Aufschlüsselung der CPCA-Potenzkategorien

  •  Merkmale: Nitrosamine dieser Kategorie haben in der Regel mehrere α-Wasserstoffe und starke Aktivierungsgruppen (z. B. Benzylgruppen).
  • AI-Grenzwert: Etwa 18 ng/Tag.
  • Beispiel: Ein Nitrosamin mit 2,2 α-Hydrogenen und einer aktivierenden Benzylgruppe, aber ohne deaktivierende Merkmale.
  • Merkmale: Diese Nitrosamine weisen mäßig aktivierende Merkmale auf, haben aber keine starken deaktivierenden Eigenschaften.
  • AI-Grenzwert: Höher als PC 1, aber immer noch niedrig.
  • Beispiel: Ein Nitrosamin mit 0,3 α-Hydrogenen und einer Methylgruppe am β-Kohlenstoff.
  • -Merkmale: Verbindungen in dieser Kategorie weisen ein Gleichgewicht von schwach aktivierenden und deaktivierenden Merkmalen auf.
  •  AI-Grenze: Etwa 150 ng/Tag.
  • Beispiel: Ein Nitrosamin mit 1,2 α-Wasserstoffen und einer Hydroxylgruppe am β-Kohlenstoff.
  • Merkmale: In dieser Kategorie überwiegen starke deaktivierende Eigenschaften, die das krebserzeugende Potenzial verringern.
  • AI-Grenzwert: Höher als PC 3.
  • Beispiel: Ein Nitrosamin mit 1,1 α-Hydrogenen und einer Carbonsäuregruppe.
  • Merkmale: Diese Verbindungen haben keine signifikanten aktivierenden Merkmale und starke deaktivierende Gruppen.
  • AI-Grenzwert: Bis zu 1500 ng/Tag.
  • Beispiel: Ein Nitrosamin mit 0,0 α-Hydrogenen oder einem tertiären α-Kohlenstoff.

Wie CPCA die Kategorien zuordnet

Der Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA) folgt einem einfachen Schritt-für-Schritt-Verfahren zur Bewertung und Kategorisierung des Risikos von Nitrosamin-Verunreinigungen auf der Grundlage ihrer chemischen Struktur. Hier eine etwas ausführlichere Erklärung, wie das Verfahren funktioniert:

Frage: Weist das Molekül Eigenschaften auf, die das Potenzial, Krebs zu verursachen, stark verringern oder ausschließen?

Beispiele für risikoarme Merkmale:

  • 0,0 α-Wasserstoff: Das Molekül hat keine α-Wasserstoffe, die für die krebserregende Aktivierung wesentlich sind.
  • Tertiärer α-Kohlenstoff: Die Struktur entgiftet das Molekül und verhindert schädliche Wechselwirkungen mit der DNA.
  • 0,1 oder 1,1 α-Hydrogene: Diese Merkmale sind für die Aktivierung ungünstig.

Wenn eines dieser Merkmale vorhanden ist:

  • Ergebnis: Das Molekül wird automatisch der Potenzkategorie 5 (PC 5) zugeordnet, die das geringste Krebsrisiko angibt.
  • Wenn diese Merkmale nicht vorhanden sind, gehen Sie zu Schritt 2.

Erfüllt das Molekül nicht die Kriterien für ein geringes Risiko, wird sein potenzielles Risiko anhand eines Potency Score berechnet. Dieser Wert wird durch die Addition der Beiträge von:

A. Aktivierende Merkmale (risikoerhöhend):

Beispiele:

  • Aryl-Gruppe: Erhöht das Risiko geringfügig (-1).
  • Methylgruppe am β-Kohlenstoff: Erhöht das Risiko geringfügig (-1).

B. Deaktivierende Merkmale (risikoreduzierend):

Beispiele:

  • Carboxylsäuregruppe: Verringert das Risiko stark (+3).
  • N-Nitroso-Gruppe in bestimmten Ring-Strukturen: Verringert das Risiko mäßig (+2).

C. α-Wasserstoff-Merkmale:

  • Die Anzahl und Verteilung der α-Wasserstoffe wirkt sich direkt auf das Aktivierungspotenzial des Moleküls aus. Zum Beispiel deuten 2,2 α-Wasserstoffe auf ein hohes Aktivierungsrisiko hin.

Formel: Potency Score=α-Hydrogen Score+ Deactivating Feature Scores+ Activating Feature Scores

  • Hoher Potenzwert: Geringeres karzinogenes Risiko.
  • Niedriger Potenzwert: Höheres karzinogenes Risiko.

Der berechnete Potency Score wird mit vordefinierten Schwellenwerten verglichen, um das Molekül in eine der folgenden Potency Categories (PC) einzustufen:

  • PC 1: Höchstes Risiko, mit dem strengsten Grenzwert für die zulässige Aufnahme (18-26,5 ng/Tag).
  • PC 2: Hohes Risiko, etwas weniger strenger AI-Grenzwert.
  • PC 3: Mäßiges Risiko, AI-Grenzwert um 150 ng/Tag.
  • PC 4: Geringes Risiko, höherer AI-Grenzwert.
  • PC 5: Geringstes Risiko, mit dem höchsten AI-Grenzwert (bis zu 1500 ng/Tag).
  1. Schritt 1: Feststellen, ob das Molekül risikoarme Merkmale aufweist (z. B. keine α-Wasserstoffe oder entgiftende Strukturen).
    Wenn ja, ordnen Sie es PC 5 zu.
    Wenn nein, fahren Sie mit Schritt 2 fort.

  2. Schritt 2: Berechnen Sie den Potency Score durch Addition der aktivierenden und deaktivierenden Merkmale.

  3. Schritt 3: Verwenden Sie den Potency Score, um eine Potenzkategorie (PC 1-5) mit entsprechenden AI-Grenzwerten zuzuweisen.

Dieser systematische Ansatz stellt sicher, dass Nitrosamine auf der Grundlage ihres krebserregenden Potenzials kategorisiert werden, was ein besseres Sicherheitsmanagement in Arzneimitteln ermöglicht.

Bedeutung der CPCA für Nitrosamin

Die Annahme der CPCA für Nitrosamin durch Regulierungsbehörden wie die FDA hat die Sicherheitsbewertungen rationalisiert. Der strukturierte Ansatz macht umfangreiche Studien überflüssig und gewährleistet gleichzeitig die Sicherheit der Patienten.

  • Patientensicherheit: Es wird sichergestellt, dass die Nitrosamine in Arzneimitteln innerhalb sicherer Grenzen liegen.
  • Rationalisierte Zulassungen: Bietet eine schnellere Methode zur Bewertung der Nitrosamin-Sicherheit ohne langwierige toxikologische Studien.
  • Verfügbarkeit von Arzneimitteln: Minimierung von Unterbrechungen der Lieferkette durch klare Regulierungswege.

Vorteile des CPCA

  • Wissenschaftliche Strenge: Verwendet robuste Karzinogenitätsdaten für genaue Risikovorhersagen.
  • Effizient: Reduziert den Bedarf an zeitaufwändigen toxikologischen Studien.
  • Flexibel: Anwendbar auf bekannte und hypothetische Nitrosamine.
  • Transparenz: Bietet klare AI-Grenzwerte und fördert so vorhersehbare regulatorische Ergebnisse.

Schlussfolgerung

Die CPCA für Nitrosamine ist eine neuartige Methode, die Sicherheit und Zugänglichkeit in Einklang bringt. Durch die Nutzung der chemischen Strukturanalyse und des prädiktiven Scorings bietet sie eine praktische Lösung für eine komplexe regulatorische Herausforderung. Indem die pharmazeutische Industrie diesen Ansatz übernimmt, schafft sie einen Präzedenzfall für Innovationen bei Sicherheitsbewertungen.

Da sich das wissenschaftliche Verständnis weiterentwickelt, sind kontinuierliche Verbesserungen der CPCA zu erwarten. Die Zusammenarbeit zwischen den internationalen Regulierungsbehörden zielt darauf ab, die Genauigkeit und Anwendbarkeit dieses Rahmens zu verbessern, um sicherzustellen, dass er ein wichtiges Instrument für das Management von Nitrosaminrisiken bleibt.

Sagar Pawar

Sagar Pawar

Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.