Der Fragebogen zur Risikobewertung von Nitrosaminen in Arzneimitteln ist ein wichtiges Instrument für Arzneimittelhersteller, um das Risiko einer Nitrosaminkontamination in ihren Produkten zu bewerten und zu mindern.
Nitrosamine sind potenziell schädliche chemische Verbindungen, die sich während des Herstellungsprozesses bilden können, und ihr Vorhandensein in Arzneimitteln hat aufgrund ihres karzinogenen Potenzials erhebliche gesundheitliche Bedenken hervorgerufen. Der Fragebogen dient als strukturierter Ansatz, um die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Nitrosaminen zu bewerten, mögliche Quellen zu ermitteln und die Einhaltung der von Gesundheitsbehörden wie der FDA und der EMA aufgestellten Richtlinien sicherzustellen. Durch die systematische Berücksichtigung von Faktoren wie der chemischen Struktur der pharmazeutischen Wirkstoffe (APIs), der Herstellungsprozesse und der Verwendung bestimmter Hilfsstoffe hilft der Fragebogen den Herstellern, die notwendigen Kontrollen durchzuführen, um das Nitrosaminrisiko zu minimieren oder zu beseitigen. Dieser proaktive Risikomanagementprozess schützt nicht nur die Gesundheit der Patienten, sondern gewährleistet auch, dass die Arzneimittel die strengen Sicherheitsstandards erfüllen, die für die Marktzulassung erforderlich sind.
I. Allgemeine Informationen
Allgemeine Informationen über ein Arzneimittel sind in einem Fragebogen zur Risikobewertung von Nitrosaminen von wesentlicher Bedeutung, da sie die Grundlage für die Bewertung potenzieller Risiken im Zusammenhang mit Nitrosamin-Verunreinigungen bilden. Diese Informationen helfen bei der Identifizierung der Quellen dieser Verunreinigungen, wie Rohstoffe, Lösungsmittel oder Katalysatoren, die im Herstellungsprozess verwendet werden. Das Verständnis des Herstellungsprozesses eines Arzneimittels ist entscheidend für die Beurteilung der Stellen, an denen sich Nitrosamine bilden oder eingeführt werden könnten, um die Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften zu gewährleisten. Darüber hinaus hilft dieses Wissen bei der Entwicklung von Strategien zur Risikominderung und unterstützt die allgemeine Qualitätssicherung und Sicherheit des Arzneimittels, um sowohl den Hersteller als auch den Endverbraucher vor möglichen Gesundheitsrisiken zu schützen.
Produktname:
- Markenname: Der Name, unter dem das Medikament vermarktet wird.
- Generischer Name: Der aktive Wirkstoff des Medikaments.
Darreichungsform: Geben Sie die Form des Arzneimittels an (z. B. Tablette, Kapsel, Injektion usw.). - Stärke: Die Menge des Wirkstoffs pro Einheit (z. B. 500 mg pro Tablette).
Aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff (API):
- Name des Wirkstoffs: Die spezifische Chemikalie oder Verbindung, die als aktiver Wirkstoff verwendet wird.
- Quelle des Wirkstoffs: Woher der Wirkstoff bezogen wird (z. B. von einem bestimmten Lieferanten oder Hersteller).
- Hersteller des Wirkstoffs: Name und Standort des Wirkstoffherstellers.
- Reinheit des Wirkstoffs: Geben Sie den Reinheitsgrad des verwendeten Wirkstoffs an.
- Bekannte Verunreinigungen: Geben Sie alle bekannten Verunreinigungen des Wirkstoffs an, die zur Nitrosaminbildung beitragen könnten.
Herstellungsort:
- Standort: Der/die physische(n) Ort(e), an dem/denen das Produkt hergestellt wird.
- Art der Anlage: Beschreibung der Herstellungsanlage (z. B. spezielle Wirkstoffanlage, Mehrzweckanlage).
- Inspektionshistorie: Aufzeichnungen über frühere Inspektionen (z. B. FDA, EMA) und deren Ergebnisse.
- Status der Einhaltung: Aktueller Stand der Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften in der Produktionsstätte.
- Umweltkontrollen: Informationen zu den Umweltkontrollen, die zur Vermeidung von Kontaminationen durchgeführt werden.
Chargennummer(n):
- Chargennummer: Eindeutige Kennung, die jeder Charge zugewiesen wird.
- Chargengröße: Die Menge des Produkts in einer einzelnen Charge.
- Datum der Herstellung: Das Datum, an dem die Charge hergestellt wurde.
- Haltbarkeitsdauer: Das Verfallsdatum oder die Haltbarkeitsdauer des Produkts.
- Lagerbedingungen: Besondere Anforderungen an die Lagerung (z. B. Temperatur, Feuchtigkeit).
Verfallsdatum:
- Verfallsdatum: Das Datum, nach dem das Produkt nicht mehr garantiert den Qualitätsstandards entspricht.
- Stabilitätsdaten: Daten zur Unterstützung des Verfallsdatums, einschließlich der Ergebnisse von Stabilitätsstudien.
Beabsichtigte(r) Markt(e):
- Zielmärkte: Liste der Länder oder Regionen, in denen das Produkt verkauft werden soll.
- Regulatorische Zulassungen: Einzelheiten zu den behördlichen Zulassungen in den einzelnen Märkten.
- Kennzeichnungsanforderungen: Spezifische Kennzeichnungsanforderungen für jeden Markt, falls zutreffend.
Vertriebskanäle: Überblick darüber, wie das Produkt vertrieben wird (z. B. direkt an Apotheken, Großhändler).
Angaben zur Formulierung:
- Informationen zu den Hilfsstoffen: Liste aller in der Formulierung verwendeten Hilfsstoffe, einschließlich ihrer Quellen.
- Potenzielle Nitrosamin-Vorläufer: Geben Sie alle Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe an, die zur Bildung von Nitrosaminen beitragen könnten.
- Formulierungsprozess: Kurze Beschreibung des Formulierungsprozesses, einschließlich der kritischen Kontrollpunkte.
Frühere Nitrosamin-Bewertungen:
- Historische Daten: Zusammenfassung aller früheren Nitrosamin-Risikobewertungen, die für dieses Produkt durchgeführt wurden.
- Ergebnis früherer Beurteilungen: Ergebnisse und Maßnahmen, die als Ergebnis früherer Bewertungen ergriffen wurden.
- Vergleich mit der aktuellen Bewertung: Wie die aktuelle Bewertung im Vergleich zu früheren Bewertungen hinsichtlich der Ergebnisse und Risikoniveaus abschneidet.
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Einen Termin vereinbarenII. API-Informationen
Die Informationen über den pharmazeutischen Wirkstoff (API) sind für den Fragebogen zur Bewertung des Nitrosaminrisikos von Arzneimitteln aufgrund mehrerer kritischer Faktoren von wesentlicher Bedeutung. Erstens hilft das Verständnis der chemischen Struktur des Wirkstoffs, insbesondere des Vorhandenseins sekundärer oder tertiärer Amine, bei der Bewertung des Potenzials für die Bildung von Nitrosaminen durch chemische Reaktionen. Darüber hinaus sind detaillierte Kenntnisse über den Syntheseprozess des Wirkstoffs von entscheidender Bedeutung, um mögliche Quellen für Nitrosamin-Verunreinigungen zu ermitteln, was eine genaue Risikobewertung ermöglicht. Diese Informationen helfen auch bei der Entwicklung wirksamer Kontrollstrategien, um Verunreinigungsrisiken zu mindern und die Einhaltung von Vorschriften zu gewährleisten. Schließlich wirken sich die Eigenschaften des Wirkstoffs, wie Stabilität und Reaktivität, erheblich auf das Gesamtrisikoprofil des Arzneimittels aus, was die Notwendigkeit umfassender Informationen über den Wirkstoff unterstreicht, um sowohl die Produktintegrität als auch die Patientensicherheit zu gewährleisten.
- Ist der Wirkstoff ein nitrosierbares Amin?
- Ja/Nein
- Enthält der Wirkstoff sekundäre oder tertiäre Amine, die zur Bildung von Nitrosaminen führen könnten?
- Ja/Nein
- Ist ein Nitrosierungspotenzial unter den bei der Herstellung verwendeten chemischen Bedingungen bekannt?
- Ja/Nein
- Enthält der Wirkstoff bekannte strukturelle Anhaltspunkte (z. B. Nitrosogruppen, sekundäre Amine) für die Bildung von Nitrosaminen?
- Ja/Nein
- Ist der Wirkstoff unter den Herstellungsbedingungen chemisch stabil?
- Ja/Nein
- Wenn nein, welche Bedingungen beeinträchtigen seine Stabilität?
- Sind bei der Synthese des Wirkstoffs Wege für die Bildung von Nitrosaminen bekannt?
- Ja/Nein
- Wenn ja, beschreiben Sie die Wege im Detail.
- Gibt es Zwischen- oder Nebenprodukte im Syntheseprozess, die zur Bildung von Nitrosaminen führen könnten?
- Ja/Nein
- Wenn ja, führen Sie die Zwischen- oder Nebenprodukte und ihre potenziellen Risiken auf.
- Wurde der Wirkstoff in der Vergangenheit mit einer Nitrosaminkontamination in Verbindung gebracht?
- Ja/Nein
- Wenn ja, stellen Sie historische Daten über Kontaminationsvorfälle und die festgestellten Werte zur Verfügung.
- Wie hoch ist angesichts der bekannten chemischen Zusammensetzung des Wirkstoffs die Wahrscheinlichkeit der Nitrosaminbildung?
- Gering/Mäßig/Hoch
- Wurden Änderungen am Syntheseverfahren vorgenommen, um das Risiko der Nitrosaminbildung zu minimieren?
- Ja/Nein
- Wenn ja, beschreiben Sie die Änderungen und ihre Wirksamkeit.
- Wurde der Wirkstoff auf das Vorhandensein von Nitrosaminen getestet?
- Ja/Nein
- Wenn ja, beschreiben Sie die verwendeten Testmethoden:
- Analytische Technik (z. B. LC-MS, GC-MS):
- Nachweisgrenzen:
- Validierungsstatus der Methode (z. B. vollständig validiert, eigene Methode):
- Was waren die spezifischen Ergebnisse der Tests?
- Geben Sie Einzelheiten zu allen nachgewiesenen Nitrosaminen an, einschließlich ihrer Konzentrationen.
- Wie sind die nachgewiesenen Werte im Vergleich zu den gesetzlichen Grenzwerten oder Richtlinien (z. B. ICH M7)?
- Liegen sie innerhalb akzeptabler Grenzwerte?
- Ist die Häufigkeit der Tests angemessen, um eine gleichbleibende Sicherheit des Wirkstoffs zu gewährleisten?
- Ja/Nein
- Wenn Nitrosamine nachgewiesen wurden, welche Maßnahmen wurden ergriffen, um die Kontamination zu untersuchen und zu verringern?
- Beschreiben Sie die ergriffenen Maßnahmen und ihre Ergebnisse.
- Wer ist der Lieferant des Wirkstoffs?
- Name des Lieferanten:
- Standort des Lieferanten:
- Hat er eine Nitrosamin-Risikobewertung vorgelegt? (Ja/Nein)
- Muss der Lieferant bestimmte Nitrosaminkontrollkriterien erfüllen?
- Ja/Nein
- Gab es in der Vergangenheit Nitrosaminkontaminationen in Wirkstoffen von diesem Lieferanten?
- Ja/Nein
- Wenn ja, geben Sie Einzelheiten über frühere Vorfälle an.
- Bestehen besondere Vereinbarungen oder Anforderungen mit dem Lieferanten, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff nicht mit Nitrosaminen verunreinigt ist?
- Ja/Nein
- Wenn ja, beschreiben Sie die Vereinbarungen oder Anforderungen.
- Welche spezifischen Risikomanagementstrategien gibt es zur Kontrolle der Nitrosaminbildung im Wirkstoff?
- Führen Sie Strategien wie alternative Synthesewege, Reinigungsmethoden oder die Kontrolle von Rohstoffen auf
- Gibt es routinemäßige Audits oder Inspektionen des Wirkstoffherstellungsprozesses zur Bewertung des Nitrosaminrisikos?
- Ja/Nein
- Wenn ja, wie oft werden diese Audits durchgeführt?
- Gibt es einen Notfallplan für den Fall, dass eine Nitrosaminkontamination festgestellt wird?
- Ja/Nein
- Wenn ja, beschreiben Sie den Plan und die entsprechenden Schritte.
- Wurden in letzter Zeit Aktualisierungen oder Änderungen am API-Herstellungsverfahren vorgenommen, um die Nitrosaminrisiken zu verringern?
- Ja/Nein
- Wenn ja, beschreiben Sie die Änderungen und ihre erwarteten Auswirkungen auf die Nitrosaminbildung.
III. Analytische Prüfung
Analytische Tests sind ein wichtiger Bestandteil des Fragebogens zur Risikobewertung von Nitrosaminen in Arzneimitteln. Sie spielen eine Schlüsselrolle beim Nachweis und bei der Quantifizierung von Nitrosamin-Verunreinigungen, die bekanntermaßen krebserregend sind und ein erhebliches Gesundheitsrisiko für Patienten darstellen. Durch empfindliche Nachweismethoden können selbst Spuren von Nitrosaminen identifiziert werden, wodurch sichergestellt wird, dass Arzneimittel sicher konsumiert werden können und die gesetzlichen Grenzwerte eingehalten werden. Darüber hinaus hilft die genaue Quantifizierung dieser Verunreinigungen, das Risiko einzuschätzen und festzustellen, ob die Nitrosaminwerte die zulässigen Aufnahmemengen überschreiten. Durch die Ermittlung der Kontaminationsquellen – sei es bei Rohstoffen, Herstellungsverfahren oder Verpackungen – können Pharmaunternehmen proaktive Maßnahmen zur Risikominderung ergreifen, die Einhaltung von Sicherheitsstandards gewährleisten und die öffentliche Gesundheit schützen. Die analytische Prüfung ist für die Gewährleistung der Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln unerlässlich.
Analysemethoden:
- Beschreiben Sie die Methoden, die zum Nachweis von Nitrosaminen im Produkt verwendet werden:
- Sind diese Methoden speziell für Ihr Produkt validiert? (Ja/Nein)
Wie hoch sind die Nachweisgrenzen dieser Methoden
Testergebnisse:
- Wie lauten die Ergebnisse der jüngsten Tests auf Nitrosamine (bitte Daten angeben)?
- Wie verhalten sich diese Ergebnisse zu den gesetzlichen Grenzwerten? (z. B. ICH M7-Richtlinien)
Häufigkeit der Tests:
- Wie oft wird das Produkt auf Nitrosamine getestet (z. B. pro Charge, jährlich)?
- Ist die Häufigkeit der Tests angemessen, um die Produktsicherheit zu gewährleisten? (Ja/Nein)
Methodenvalidierung:
- Wurden die Methoden mit anderen Labors oder Methoden kreuzvalidiert? (Ja/Nein)
- Welches sind die wichtigsten Validierungsparameter (z. B. Richtigkeit, Präzision, Spezifität)?
IV. Einhaltung gesetzlicher Vorschriften
Informationen über die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften sind für den Fragebogen zur Risikobewertung von Nitrosaminen von entscheidender Bedeutung, da sie sicherstellen, dass alle erforderlichen Sicherheitsstandards und rechtlichen Anforderungen während der gesamten Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln eingehalten werden. Die Einhaltung der Richtlinien von Gesundheitsbehörden wie der FDA und der EMA ist für die Bewertung und das Management des Nitrosaminrisikos in Arzneimitteln unerlässlich. Diese Einhaltung schützt nicht nur die öffentliche Gesundheit durch die Minimierung von Schadstoffen, sondern gewährleistet auch den legalen Marktzugang, die Standardisierung und das Vertrauen der Verbraucher. Im Grunde genommen ist die Einhaltung der Vorschriften ein Eckpfeiler für die Sicherheit und die Glaubwürdigkeit von Arzneimitteln.
Regulatorische Eingaben:
- Wurde die Nitrosamin-Risikobewertung den Aufsichtsbehörden vorgelegt? (Ja/Nein)
- Wenn ja, was war das Ergebnis der Einreichung? (z. B. Annahme, Anforderung weiterer Daten)
Regulatorische Richtlinien:
- Befolgen Sie die aktuellen behördlichen Richtlinien zur Nitrosaminkontrolle? (z. B. FDA, EMA, ICH)
- Gab es Änderungen der Richtlinien, die Ihr Produkt betreffen? (Ja/Nein)
Historie der Inspektionen:
- Gab es irgendwelche Inspektionen, die sich speziell auf Nitrosamine bezogen? (Ja/Nein)
- Welche Feststellungen wurden getroffen und welche Maßnahmen wurden als Ergebnis dieser Inspektionen ergriffen?
Kommunikation mit den Behörden:
- Gibt es eine laufende Kommunikation mit den Aufsichtsbehörden über Nitrosamin-Risiken? (Ja/Nein)
- Welcher Art war diese Kommunikation (z. B. Aktualisierungen, Nachfragen)?
Referenzen
- EMA Nitrosamine Guidance
- FDA Nitrosamine Guidance
- Control of nitrosamines in human drugs
- https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications
- https://www.linkedin.com/pulse/what-nitrosamines-pharmaceutical-industry-alireza-zarei-r9lie/
- https://www.linkedin.com/pulse/role-big-data-nitrosamine-risk-assessment-sagar-pawar-qnkxe/
- https://zamann-pharma.com/2024/08/05/6-steps-to-reduce-nitrosamines-impurities-in-pharma-industry/
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
