Bei der Bildung von Nitrosaminen handelt es sich um eine Klasse von chemischen Verbindungen, von denen viele als starke Karzinogene bekannt sind. Die Entdeckung von Nitrosaminen in verschiedenen Arzneimitteln hat zu einer verstärkten weltweiten behördlichen Kontrolle geführt. Behörden wie die FDA, die EMA und die WHO haben Richtlinien herausgegeben, die darauf abzielen, die mit diesen Verunreinigungen verbundenen Risiken zu beherrschen und zu mindern. Zwei wichtige Schritte im Umgang mit Nitrosaminkontaminationen sind Risikobewertung und Bestätigungstests. Dieser Leitfaden vergleicht diese Prozesse, um Pharmazeuten ein Verständnis für ihre Bedeutung, ihre Umsetzung und die Erwartungen der Behörden zu vermitteln.
Die Entdeckung von Nitrosamin-Verunreinigungen in verschiedenen Arzneimitteln ist für die pharmazeutische Industrie zu einem großen Problem geworden. Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt haben den Herstellern vorgeschrieben, diese potenziellen Karzinogene in ihren Produkten zu bewerten und zu kontrollieren. Um die Notwendigkeit gründlicher Tests mit der Realität der Kosten und der Ressourcenzuweisung in Einklang zu bringen, ist jedoch ein strategischer Ansatz erforderlich. In diesem Blog wird erläutert, wie eine Risikobewertung für Nitrosamine effektiv durchgeführt werden kann, um die Notwendigkeit kostspieliger Bestätigungstests zu verringern oder auszuschließen.
1) Wie man eine Risikobewertung für Nitrosamine erstellt
Das Hauptziel der Risikobewertung besteht darin, das potenzielle Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln zu bewerten und mögliche Kontaminationsquellen zu ermitteln. Diese Bewertung wird in der Regel während der Entwicklungsphase eines Arzneimittels und immer dann durchgeführt, wenn sich der Herstellungsprozess oder die Ausgangsmaterialien wesentlich ändern.
Die Erstellung einer Risikobewertung für Nitrosamine beinhaltet eine systematische Bewertung aller Aspekte des Lebenszyklus eines Arzneimittels, von den Rohstoffen bis zur Verpackung des Endprodukts. Hier ist die Vorgehensweise:
1. Potenzielle Quellen identifizieren
Wie funktioniert das?: Beginnen Sie mit einer Bestandsaufnahme der gesamten Lieferkette und des Herstellungsprozesses. Identifizieren Sie alle Materialien, einschließlich APIs, Hilfsstoffe, Lösungsmittel und Reagenzien. Untersuchen Sie alle auf das mögliche Vorhandensein von Nitrosierungsmitteln und sekundären oder tertiären Aminen. Nutzen Sie Prozessflussdiagramme und Lieferantenaudits, um ein umfassendes Verständnis aller Inputs zu gewährleisten.
2. Bewerten Sie die Herstellungsprozesse
Wie funktioniert das?: Führen Sie eine detaillierte Überprüfung jedes Schrittes im Herstellungsprozess durch. Achten Sie auf Bedingungen wie säurehaltige oder Hochtemperaturumgebungen, die die Nitrosaminbildung begünstigen können. Setzen Sie sich mit Prozessingenieuren und Chemikern zusammen, um zu beurteilen, wo Änderungen oder zusätzliche Kontrollen erforderlich sein könnten.
3. Überprüfung historischer Daten
Wie funktioniert das?: Sammeln Sie alle vorhandenen Daten über das Produkt, einschließlich Chargenprotokolle, frühere Verunreinigungsprofile und frühere Nitrosamintestergebnisse. Verwenden Sie statistische Werkzeuge, um Trends im Zeitverlauf zu analysieren, die Aufschluss über potenzielle Risikobereiche geben können.
4. Klassifizierung des Risikos
Wie funktioniert das?: Entwickeln Sie eine Risikomatrix, die sowohl die Wahrscheinlichkeit der Nitrosaminbildung als auch die möglichen Auswirkungen auf die Patientensicherheit berücksichtigt. Verwenden Sie diese Matrix, um jedes potenzielle Risiko als niedrig, mittel oder hoch einzustufen. Beziehen Sie Beiträge von funktionsübergreifenden Teams ein, einschließlich Qualitätssicherung, Zulassungsangelegenheiten und Produktion.
5. Dokumentieren und begründen Sie
Wie funktioniert das?: Stellen Sie sicher, dass alle Ergebnisse und Entscheidungen sorgfältig dokumentiert werden. Erstellen Sie einen Risikobewertungsbericht, in dem klar begründet wird, warum bestimmte Risiken als gering eingestuft wurden und warum umfangreiche Tests möglicherweise nicht erforderlich sind. Dieser Bericht sollte für interne Überprüfungen und behördliche Inspektionen zur Verfügung stehen.
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Einen Termin vereinbaren2) Abschwächung potenzieller Risiken oder Ausschluss jeglicher Gefahr der Nitrosaminbildung
Eine wirksame Risikobewertung kann möglicherweise die Notwendigkeit kostspieliger Bestätigungstests ausschließen, aber dies erfordert eine gründliche und genaue Bewertung:
> Kontrollstrategien
Wie man: Entwickeln und implementieren Sie Kontrollstrategien wie die Verwendung alternativer Rohstoffe, die Änderung der Reaktionsbedingungen oder die Einführung zusätzlicher Reinigungsschritte. Arbeiten Sie mit Ihrem Qualitätskontrollteam zusammen, um die Wirksamkeit dieser Strategien zu überwachen. Führen Sie Pilotversuche durch, bevor Sie sie in vollem Umfang umsetzen, um sicherzustellen, dass sich die Änderungen nicht negativ auf die Produktqualität auswirken.
>Einsatz von Modellierungswerkzeugen
Wie man: Verwenden Sie Software-Tools oder Vorhersagemodelle, die die Bedingungen simulieren können, unter denen sich Nitrosamine bilden könnten. Integrieren Sie Daten aus ähnlichen Prozessen oder Produkten, um die Genauigkeit Ihrer Vorhersagen zu verbessern. Führen Sie Sensitivitätsanalysen durch, um die Auswirkungen verschiedener Faktoren auf die Nitrosaminbildung zu verstehen.
> Batch-Tests
Wie man: Identifizieren Sie kritische Kontrollpunkte in Ihrem Prozess, an denen eine Nitrosaminbildung am wahrscheinlichsten ist. Konzentrieren Sie Ihre Prüfanstrengungen auf diese Punkte und nicht auf alle Chargen. Verwenden Sie einen risikobasierten Ansatz, um die Häufigkeit der Tests zu bestimmen. Verstärken Sie beispielsweise die Tests bei Prozessänderungen oder wenn neue Rohstofflieferanten eingeführt werden.
3) Verfügen Sie über ausreichende wissenschaftliche Informationen zu Ihren Produkten?
Eine erfolgreiche Risikobewertung hängt stark von der Verfügbarkeit umfassender wissenschaftlicher Informationen über das Produkt ab:
Chemische Eigenschaften
Wie man: Stellen Sie ein detailliertes chemisches Profil Ihres Wirkstoffs und Ihrer Hilfsstoffe zusammen und konzentrieren Sie sich dabei auf funktionelle Gruppen, die Nitrosamine bilden könnten. Arbeiten Sie mit Ihrer F&E-Abteilung zusammen, um zusätzliche Experimente durchzuführen, falls Wissenslücken bestehen. Nutzen Sie Tools der Chemieinformatik, um die Reaktivität bestimmter Gruppen unter verschiedenen Bedingungen vorherzusagen.
Historische Daten
Wie man: Sammeln Sie alle verfügbaren Daten aus früheren Chargen, Stabilitätsstudien und ähnlichen Produkten. Verwenden Sie diese Daten, um eine Trendanalyse durchzuführen und Frühwarnzeichen für die Bildung von Nitrosaminen zu erkennen. Nutzen Sie alle vorhandenen In-silico-Modelle oder Datenbanken, die zusätzliche Erkenntnisse über Nitrosamin-Risiken liefern können.
Literaturübersicht
Wie man: Führen Sie eine gründliche Überprüfung der wissenschaftlichen Literatur zu Nitrosaminen in Arzneimitteln durch. Nutzen Sie Datenbanken wie PubMed, Google Scholar und Veröffentlichungen der Aufsichtsbehörden, um Informationen über bekannte Risiken und Strategien zur Risikominderung zu sammeln. Fassen Sie die wichtigsten Ergebnisse zusammen und beziehen Sie sie in Ihre Risikobewertung ein.
Vergleich: Risikobewertung vs. Bestätigungstests
Punkte | Risikobewertung | Bestätigungsprüfung |
Zweck | Der Schwerpunkt liegt auf der Identifizierung und Bewertung des Potenzials für die Bildung von Nitrosaminen während des Herstellungsprozesses, der Verpackung und der Lagerung von Arzneimitteln. Ziel ist es, das Risiko vorherzusagen und Präventivmaßnahmen zu ergreifen.. | Beinhaltet die eigentliche Laboranalyse, um das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln nachzuweisen und deren Gehalt zu quantifizieren. Dieser Schritt bestätigt das Vorhandensein von Nitrosaminen und bewertet die Einhaltung der gesetzlichen Grenzwerte. |
Phase | Durchgeführt während der Entwicklung, nach wesentlichen Änderungen | Wird durchgeführt, nachdem die Risikobewertung potenzielle Risiken identifiziert hat |
Regulatorische Anforderungen | Wird von Regulierungsbehörden wie der FDA und der EMA als Teil der allgemeinen Bewertung der Arzneimittelsicherheit verlangt. Sie hilft bei der Entscheidung über die Notwendigkeit weiterer Tests und Abhilfemaßnahmen | Vorgeschrieben, wenn eine Risikobewertung auf eine potenzielle Nitrosaminbildung hinweist oder wenn die Regulierungsbehörden Tests für bestimmte Arzneimittel vorschreiben. Die Tests müssen die festgelegten Nachweisgrenzen für Nitrosamine (z. B. NDMA, NDEA) einhalten. |
Schwerpunkt | Untersucht die gesamte Lieferkette und den Herstellungsprozess, von den Rohstoffen bis zur Verpackung, auf mögliche Quellen einer Nitrosaminkontamination. | Konzentriert sich auf die Analyse bestimmter Chargen oder Produkte, um das tatsächliche Vorhandensein von Nitrosaminen festzustellen. |
Ergebnis | Ergibt eine Minderungsstrategie, die Änderungen im Herstellungsprozess, bei der Rohstoffbeschaffung oder Anpassungen der Rezeptur umfassen kann, um das Risiko der Nitrosaminbildung zu verringern oder zu beseitigen. | Liefert definitive Daten über die Nitrosamin-Kontaminationsmenge in einem Produkt, die zur Bestimmung der Sicherheit des Arzneimittels auf dem Markt verwendet werden. |
Dokumentation | Erstellung eines detaillierten Berichts, in dem die Risikofaktoren, die Wahrscheinlichkeit der Nitrosaminbildung und die vorgeschlagenen Kontrollmaßnahmen dargelegt werden. | Ergebnisse in Labortestberichten, die das Vorhandensein und die Menge von Nitrosaminen bestätigen und Nachweise für die Einreichung bei Behörden oder die interne Qualitätskontrolle liefern. |
4) Ist Ihr analytisches Labor in der Lage, LC-MS im ppb-Bereich durchzuführen?
Bestätigungstests werden zum Nachweis und zur Quantifizierung von Nitrosaminen in pharmazeutischen Produkten durchgeführt. Diese Tests sind von entscheidender Bedeutung, wenn bei einer Risikobewertung ein potenzielles Risiko festgestellt wird, und sie bestätigen, ob Nitrosamine vorhanden sind und in welchen Mengen.
Bestätigungstests bestätigen entweder die Abwesenheit von Nitrosaminen oder quantifizieren ihr Vorhandensein. Wenn Nitrosamine nachgewiesen werden, müssen Minderungsstrategien angewandt werden, um die Werte unter akzeptable Grenzwerte zu senken oder, falls erforderlich, die Produktion zu stoppen, bis das Problem gelöst ist.
Bestätigungstests für Nitrosamine erfordern oft hochempfindliche Analysetechniken, wie die Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS):
Wie man das macht: Führen Sie eine Lückenanalyse durch, um zu beurteilen, ob Ihr Labor für die Durchführung von LC-MS mit der erforderlichen Empfindlichkeit (ppb-Werte) ausgestattet ist. Überprüfen Sie die Ausrüstung Ihres Labors, das technische Fachwissen und die Standardarbeitsanweisungen (SOPs). Wenn Lücken festgestellt werden, sollten Sie in neue Geräte oder Schulungen für Ihr Laborpersonal investieren.
Wie man: Validieren Sie Ihre LC-MS-Methoden gemäß den internationalen Richtlinien (z. B. ICH Q2(R1)). Dazu gehört die Bestimmung der Spezifität, Empfindlichkeit, Präzision und Genauigkeit der Methode. Führen Sie Validierungstests mit aufgestockten Proben durch, um sicherzustellen, dass die Methode Nitrosamine auch bei sehr niedrigen Konzentrationen genau nachweisen kann.
Wie Man: Erstellen Sie Protokolle für Routinetests, die eine regelmäßige Kalibrierung der LC-MS-Ausrüstung, die Verwendung von Kontrollproben und regelmäßige Eignungstests umfassen. Dokumentieren Sie alle Verfahren und Ergebnisse, um die Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften zu gewährleisten. Implementieren Sie einen Qualitätskontrollplan, der regelmäßige Überprüfungen der Testdaten beinhaltet, um Trends oder Anomalien zu erkennen.
5) Kennen Ihre Produktionsstätten und Lieferanten von Arzneimitteln ihre Prozesse?
Der Erfolg einer Nitrosamin-Risikobewertung hängt nicht nur von internen Kontrollen ab, sondern auch von der Sensibilisierung und Zusammenarbeit der Produktionsstätten und Lieferanten:
>Kommunikation mit den Lieferanten
Wie man: Entwickeln Sie klare Kommunikationskanäle mit Ihren Zulieferern. Nutzen Sie Fragebögen, Audits und regelmäßige Treffen, um sicherzustellen, dass sie sich der Nitrosaminrisiken bewusst sind, die mit ihren Materialien oder Prozessen verbunden sind. Stellen Sie ihnen detaillierte Spezifikationen und Richtlinien zur Nitrosaminkontrolle zur Verfügung. Nehmen Sie Nitrosaminkontrollklauseln in Lieferverträge auf, um die Verantwortlichkeit sicherzustellen.
>Audits und Inspektionen
Wie man: Planen Sie regelmäßige Audits Ihrer Lieferanten und Produktionsstätten und führen Sie diese durch. Legen Sie anhand eines risikobasierten Ansatzes fest, welche Lieferanten häufiger überprüft werden sollen. Konzentrieren Sie sich bei den Audits auf Prozesskontrollen, Reinigungsverfahren und die Verwendung von Rohstoffen, die zur Nitrosaminbildung beitragen könnten. Dokumentieren Sie die Ergebnisse der Audits und leiten Sie alle erforderlichen Korrekturmaßnahmen ein.
>Schulung und Sensibilisierung
Wie man: Entwickeln und implementieren Sie ein Schulungsprogramm für Ihre internen Teams und Lieferanten zur Bedeutung der Nitrosaminkontrolle. Dies sollte einen Überblick über die Erwartungen der Aufsichtsbehörden, die Chemie der Nitrosaminbildung und die von Ihnen eingeführten spezifischen Kontrollen umfassen. Nutzen Sie Schulungssitzungen, Workshops und Online-Module, um eine umfassende Abdeckung zu gewährleisten. Aktualisieren Sie das Schulungsmaterial regelmäßig, um es an die neuesten wissenschaftlichen und gesetzlichen Entwicklungen anzupassen.
Referenzen
- EMA Nitrosamine Guidance
- FDA Nitrosamine Guidance
- Control of nitrosamines in human drugs
- https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications
- https://www.linkedin.com/pulse/what-nitrosamines-pharmaceutical-industry-alireza-zarei-r9lie/
- https://www.linkedin.com/pulse/role-big-data-nitrosamine-risk-assessment-sagar-pawar-qnkxe/
- https://zamann-pharma.com/2024/08/05/6-steps-to-reduce-nitrosamines-impurities-in-pharma-industry/
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.