Die zulässigen Grenzwerte für Nitrosamine in pharmazeutischen Produkten werden von den Aufsichtsbehörden festgelegt, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten.
Die FDA erkennt auch die Herausforderung an, die sich aus den begrenzten verbindungsspezifischen Daten für NDSRIs ergibt. Dieser Mangel an Daten hat dazu geführt, dass Antragsteller unnötige Studien durchgeführt oder sogar Arzneimittel vom Markt genommen haben. In der Folge kam es zu Arzneimittelengpässen, die den Zugang der Patienten zu Medikamenten beeinträchtigten. Aus diesem Grund befasst sich der Leitfaden mit diesen Herausforderungen und zielt darauf ab, ein Gleichgewicht zwischen Sicherheitsbewertungen und ununterbrochener Arzneimittelversorgung herzustellen.
Zur Berechnung der zulässigen Grenzwerte von Nitrosaminen in Arzneimitteln können Sie die folgende Vorlage verwenden. Diese Vorlage beinhaltet die Berechnung der zulässigen Tagesdosis (ADI) auf der Grundlage toxikologischer Daten, wobei in der Regel der Ansatz des Schwellenwerts für toxikologische Bedenken (TTC) für Nitrosamine verwendet wird. Die Vorlage umfasst Schritte zur Bestimmung der maximal zulässigen Konzentration im Arzneimittel auf der Grundlage der Tagesdosis.
N-Nitrosamin-Verunreinigungen, einschließlich nitrosaminbedingter Verunreinigungen von Arzneimitteln (NDSRI), haben die pharmazeutische Industrie und die Aufsichtsbehörden gleichermaßen vor Herausforderungen gestellt und die weltweite Arzneimittelversorgung beeinträchtigt.
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einen Termin vereinbarenDie Bedeutung der Vorhersage der karzinogenen Potenz und der AI-Grenzwerte für Nitrosamine in Arzneimitteln
1. Gesundheits- und Sicherheitsbedenken
- Karzinogenes Risiko: Nitrosamine sind eine Klasse von Verbindungen, die in Tierversuchen als starke Karzinogene bekannt sind, und ihr Vorhandensein in Arzneimitteln kann ein erhebliches Krebsrisiko für den Menschen darstellen. Eine genaue Vorhersage hilft bei der Bewertung und Minderung dieses Risikos.
- Expositionsgrenzwerte: Durch die Festlegung von AI-Grenzwerten wird sichergestellt, dass die Nitrosamingehalte in Arzneimitteln innerhalb sicherer Expositionsgrenzen liegen, wodurch das Risiko langfristiger Gesundheitsschäden für Patienten verringert wird.
2. Einhaltung gesetzlicher Vorschriften
- Regulatorische Anforderungen: Behörden wie die FDA, die EMA und die WHO haben strenge Richtlinien bezüglich der zulässigen Nitrosamingehalte in Arzneimitteln. Die Vorhersage der karzinogenen Potenz und der AI-Grenzwerte hilft Pharmaunternehmen, diese Vorschriften einzuhalten und rechtliche und finanzielle Konsequenzen zu vermeiden.
- Produktsicherheit und Marktzulassung: Die Einhaltung der gesetzlichen Grenzwerte für Nitrosamine ist für die Marktzulassung pharmazeutischer Produkte unerlässlich. Vorhersagetools erleichtern die frühzeitige Erkennung und Kontrolle von Nitrosamingehalten während der Arzneimittelentwicklung und der Herstellungsprozesse.
3. Bedeutung für die öffentliche Gesundheit
- Risikomanagement: Die proaktive Identifizierung und Kontrolle von Nitrosaminkontaminanten schützt die öffentliche Gesundheit, indem die Exposition gegenüber potenziell krebserregenden Verbindungen in Arzneimitteln minimiert wird.
- Vertrauen in pharmazeutische Produkte: Die Gewährleistung, dass pharmazeutische Produkte frei von schädlichen Nitrosamingehalten sind, erhält das Vertrauen der Öffentlichkeit in die Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten.
4. Wissenschaftliche und technologische Fortschritte
- Verbesserte Vorhersagemodelle: Fortschritte im Bereich der künstlichen Intelligenz und der Computermodelle verbessern die Fähigkeit, die krebserregende Wirkung von Nitrosaminen genauer vorherzusagen. Dies ermöglicht eine bessere Risikobewertung und bessere Managementstrategien.
- Kosten- und Zeiteffizienz: Die prädiktive Modellierung verringert die Notwendigkeit umfangreicher In-vivo-Tests und spart so Zeit und Ressourcen im Prozess der Arzneimittelentwicklung.
Berechnung der zulässigen Grenzwerte: Schritt-für-Schritt-Methoden
Bestimmen Sie, welche Nitrosamine möglicherweise in Ihrem Arzneimittel oder Wirkstoff vorhanden sein könnten. Zu den gängigen Nitrosaminen gehören N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA).
Die Bestimmung der zulässigen Tagesdosis (PDE) für Nitrosamine umfasst die Ermittlung der spezifischen Nitrosamine, die Suche nach den PDE-Werten in den behördlichen Richtlinien und die Sicherstellung, dass diese Werte in dem pharmazeutischen Produkt nicht überschritten werden. Anhand der angegebenen Quellen können Sie genaue und aktuelle PDE-Werte für verschiedene Nitrosamine ermitteln, um die Einhaltung der Vorschriften und die Sicherheit zu gewährleisten.
Identifizieren Sie Nitrosamin-Verbindungen
Identifizieren Sie die spezifischen Nitrosamine, die in dem pharmazeutischen Produkt vorhanden sind oder vorhanden sein könnten. Zu den gängigen Nitrosaminen gehören:
- N-Nitrosodimethylamin (NDMA)
- N-Nitrosodiethylamin (NDEA)
- N-Nitroso-N-methyl-4-aminobuttersäure (NMBA)
- N-Nitrosodipropylamin (NDPA)
- N-Nitrosomethylphenylamin (NMPA)
Siehe Regulierungsrichtlinien : Die Aufsichtsbehörden geben spezifische PDE-Werte für verschiedene Nitrosamine an. Die folgenden Quellen können für diese Werte herangezogen werden: FDA-Leitfaden zu Nitrosamin-Verunreinigungen: FDA Guidance Document , EMA Q&A on Nitrosamines: EMA Guidance Document , ICH M7(R1) Guideline: ICH-Leitlinie .
Extrahieren von PDE-Werten aus Richtlinien: Extrahieren Sie die PDE-Werte für jedes identifizierte Nitrosamin aus den behördlichen Richtlinien. Diese Werte werden in der Regel in Form von Grenzwerten für die zulässige Aufnahmemenge (AI) angegeben. Im Folgenden sind die üblichen PDE-Werte für einige Nitrosamine aufgeführt:
- NDMA: 96 ng/Tag
- NDEA: 26,5 ng/Tag
- NMBA: 96 ng/Tag
- NDPA: 26,5 ng/Tag
- NMPA: 26,5 ng/Tag
Verwendung der PDE-Werte bei der Risikobewertung: Beziehen Sie diese PDE-Werte in die Risikobewertung und die Kontrollstrategien für das pharmazeutische Produkt ein. Stellen Sie sicher, dass die Nitrosamingehalte in dem Produkt diese PDE-Werte nicht überschreiten.
Ermitteln Sie die maximale Tagesdosis (MDD) Ihres Arzneimittels. Diese Information ist von entscheidender Bedeutung, da sie sich direkt auf die zulässige Konzentration von Nitrosaminen auswirkt.
Schritt-für-Schritt-Berechnung der MDD
1. Identifizieren Sie die Darreichungsform und die Stärke:
Bestimmen Sie die Stärke des aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs (API) in jeder Einheit der Darreichungsform (z. B. mg pro Tablette, mg pro Kapsel, mg pro ml Injektion).
2. die empfohlene Tagesdosis zu bestimmen:
Die empfohlene Tagesdosis, die die Anzahl der Dosen pro Tag und die Menge des Wirkstoffs pro Dosis enthält, ist in der Packungsbeilage zu finden.
3. Bestimmen Sie die maximale Tagesdosis (MDD):
Wenn die maximale Tagesdosis direkt in der Packungsbeilage angegeben ist, verwenden Sie diesen Wert. Wenn sie nicht direkt angegeben ist, berechnen Sie die MDD anhand der höchsten empfohlenen Dosis innerhalb des zugelassenen Dosierungsbereichs.
Berechnungsbeispiel
Szenario
- Darreichungsform: Tablette
- Stärke des Wirkstoffs: 50 mg pro Tablette
- Empfohlene Dosierung: 1 Tablette zweimal täglich (BID)
- Maximale Dosierung: Bis zu 4 Tabletten pro Tag
Berechnung
Tägliche Gesamtdosis:
Formel: Gesamte Tagesdosis = Wirkstoffstärke × Anzahl der Dosen pro Tag
Beispiel: Gesamte Tagesdosis = 50mg/Tablette × 2 Tabletten/Tag = 100mg/Tag
Maximale Tagesdosis (MDD):
Formel: MDD = Stärke des Wirkstoffs × maximale Anzahl der Dosen pro Tag
Beispiel: MDD = 50 mg/Tablette × 4 Tabletten/Tag = 200 mg/Tag
Berechnen Sie anhand der PDE und der MDD die zulässige Konzentrationsgrenze für jedes Nitrosamin in Ihrem Produkt. Die Formel lautet:
Zulässige Konzentration (ng/mg)= AI-Grenzwert (ng/Tag) / MDD (mg/Tag)
Nehmen wir ein anderes Beispiel und berechnen wir die zulässige Konzentration von NDMA in einem Arzneimittel mit einer maximalen Tagesdosis von 500 mg/Tag.
- Maximale Tagesdosis (MDD): 500 mg/Tag
- AI-Grenzwert für NDMA: 96 ng/Tag
- Zulässige NDMA-Konzentration = 96 ng/Tag / 500 mg/Tag = 0,192 ppm = 192 ppb
Verwenden Sie validierte Analysemethoden, um Ihr Produkt auf Nitrosamingehalte zu testen. Stellen Sie sicher, dass diese Methoden empfindlich genug sind, um Konzentrationen an oder unter den zulässigen Grenzwerten zu erkennen.
Die Durchführung von validierten analytischen Tests auf Nitrosamingehalte umfasst mehrere wichtige Schritte, um Genauigkeit, Empfindlichkeit und die Einhaltung gesetzlicher Normen zu gewährleisten. Im Folgenden finden Sie eine detaillierte Anleitung zur Durchführung dieser Schritte:
Schritte zur Durchführung analytischer Tests auf Nitrosamine :
A) Auswahl der Analysemethoden:
- Wählen Sie geeignete Analysemethoden, die für den Nachweis von Nitrosaminen validiert sind. Zu den gängigen Verfahren gehören:
- Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS)
- Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS)
- Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit Tandem
- Massenspektrometrie (HPLC-MS/MS)
- Es ist sicherzustellen, dass die Methoden in der Lage sind, Nitrosamin-Verunreinigungen in Konzentrationen an oder unter den zulässigen Grenzwerten (ng/mg-Wert) nachzuweisen.
B) Methodenvalidierung:
Validierung der gewählten Analysemethoden gemäß den gesetzlichen Richtlinien, um Genauigkeit, Präzision, Spezifität, Empfindlichkeit, Reproduzierbarkeit und Robustheit sicherzustellen.
Zu den wichtigsten zu validierenden Parametern gehören:
- Genauigkeit: Der Grad der Übereinstimmung der Testergebnisse mit dem wahren Wert.
- Präzision: Die Wiederholbarkeit der Testergebnisse.
- Spezifität: Die Fähigkeit, den Analyten in Anwesenheit von Komponenten, deren Vorhandensein zu erwarten ist, eindeutig zu bestimmen.
- Empfindlichkeit: Die geringste Menge des Analyten, die nachgewiesen, aber nicht unbedingt quantifiziert werden kann.
- Nachweisgrenze (LOD) und Bestimmungsgrenze (LOQ): Die niedrigste Konzentration des Analyten, die zuverlässig nachgewiesen bzw. quantifiziert werden kann.
- Linearität: Die Fähigkeit, Testergebnisse zu erhalten, die direkt proportional zur Konzentration des Analyten sind.
- Bereich: Der Bereich zwischen den oberen und unteren Konzentrationen des Analyten, die nachweislich mit Präzision, Richtigkeit und Linearität bestimmt werden können.
C) Probenvorbereitung:
Bereiten Sie die Proben der pharmazeutischen Produkte für die Analyse nach standardisierten Verfahren vor, um die Konsistenz zu gewährleisten.
Dazu gehören Schritte zur Extraktion, Reinigung und Konzentration der Proben, um Nitrosamine aus der Matrix zu isolieren.
D) Qualitätskontrolle:
Verwenden Sie Kontrollproben, einschließlich aufgestockter Proben mit bekannten Nitrosaminkonzentrationen, um die Richtigkeit und Präzision des Testverfahrens zu überprüfen.
Führen Sie routinemäßige Qualitätskontrollen durch, um die kontinuierliche Zuverlässigkeit der Analysemethoden zu gewährleisten.
E) Tests und Datenanalyse:
Durchführung der Tests mit Hilfe der validierten Methoden an vorbereiteten Proben.
Analysieren Sie die Daten, um den Nitrosamingehalt im Arzneimittel zu quantifizieren.
Es muss sichergestellt werden, dass die Nachweisgrenzen der Methoden ausreichen, um die zulässigen Grenzwerte einzuhalten.
F) Dokumentation und Berichterstattung:
Dokumentieren Sie alle Schritte des analytischen Prüfverfahrens, einschließlich der Methodenvalidierung, der Probenvorbereitung und der Prüfverfahren.
Berichten Sie über die Ergebnisse in detaillierter und transparenter Weise, einschließlich der nachgewiesenen Nitrosamingehalte und ihres Vergleichs mit den zulässigen Grenzwerten.
Führen Sie Aufzeichnungen für behördliche Überprüfungen und Konformitätsaudits.
G) Regelmäßige Überwachung und Revalidierung:
Kontinuierliche Überwachung der Nitrosamingehalte in pharmazeutischen Produkten durch regelmäßige Tests.
Revalidieren Sie die Analysemethoden immer dann, wenn es signifikante Änderungen im Prozess, in der Formulierung oder in den gesetzlichen Anforderungen gibt.
Entwickeln Sie eine robuste Kontrollstrategie zur Überwachung des Nitrosamingehalts während des gesamten Produktionsprozesses. Dies kann Folgendes beinhalten:
- Regelmäßige Prüfung von Rohstoffen und Endprodukten.
- Optimierung der Herstellungsprozesse zur Minimierung der Nitrosaminbildung.
- Einführung von Qualitätskontrollmaßnahmen zur Erkennung und Behebung von Abweichungen.
FAQs und zusätzliche Ressourcen
Q 1> Was sind Nitrosamine, und warum sind sie schädlich?
A: Nitrosamine sind chemische Verbindungen, die sich in Arzneimitteln bilden können und als potenziell krebserregend bekannt sind.
Q 2>Wie können sich Nitrosamine in Arzneimitteln bilden?
A: Sie können durch chemische Reaktionen mit Nitriten und sekundären Aminen entstehen, häufig während der Herstellung oder Lagerung.
Q 3>Wo finde ich regulatorische Leitlinien für Nitrosamine?
A: Leitlinien sind auf den Websites von Regulierungsbehörden wie der FDA und der EMA zu finden.
Q 4>Was sollte ich tun, wenn die Nitrosaminwerte die zulässigen Grenzwerte überschreiten?
A: Wenn die Nitrosamingehalte die zulässigen Grenzwerte überschreiten, ist es wichtig, die Kontaminationsquelle zu untersuchen, Abhilfemaßnahmen zur Senkung der Werte zu ergreifen und die zuständigen Behörden um Rat zu fragen. Durch die Zusammenarbeit mit den Gesundheitsbehörden wird sichergestellt, dass geeignete Maßnahmen zum Schutz der Patientensicherheit ergriffen werden und die Einhaltung der gesetzlichen Normen gewährleistet ist.
Zusammenfassung
Die endgültigen Leitlinien der FDA zu Nitrosamin-Verunreinigungen sind ein Meilenstein auf dem Weg der Pharmaindustrie zu mehr Sicherheit und Patientenversorgung. Indem sie sich mit den Herausforderungen im Zusammenhang mit NDSRIs auseinandersetzen und AI-Grenzwerte festlegen, unternehmen die FDA und die EMA wichtige Schritte zum Schutz der öffentlichen Gesundheit. Die Pharmahersteller sind nun in Zusammenarbeit mit den Regulierungsbehörden in der Lage, diese Veränderungen zu bewältigen und den Patienten weltweit sichere und wirksame Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.
Die Berechnung der zulässigen Grenzwerte für Nitrosamine erfordert ein Verständnis der behördlichen Richtlinien, präzise Berechnungen auf der Grundlage von PDE und MDD sowie strenge Prüf- und Kontrollmaßnahmen. Wenn Sie diese Schritte befolgen, können Sie sicherstellen, dass Ihre Arzneimittelprodukte für die Verbraucher sicher bleiben und den gesetzlichen Vorschriften entsprechen.
Referenzen
- https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities
- ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk – Scientific guideline | European Medicines Agency (europa.eu)
- Health Canada updates guidance on nitrosamine impurities in medications – Canada.ca
- Nitrosamine impurities in medications: Overview – Canada.ca
- https://www.pmda.go.jp/files/000241927.pdf
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
