In der pharmazeutischen und medizintechnischen Industrie ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Produkte durchgängig den vorgegebenen Qualitätsstandards entsprechen. An dieser Stelle kommt die Prozessvalidierung ins Spiel. Die Prozessvalidierung ist eine entscheidende Komponente für die Aufrechterhaltung von Produktqualität, Sicherheit und Wirksamkeit. Für diejenigen, die neu auf diesem Gebiet sind, kann es entmutigend sein, die mit der Prozessvalidierung verbundenen Schritte und bewährten Verfahren zu verstehen. Dieser Blog soll den Prozess vereinfachen und einen klaren Weg für Anfänger aufzeigen.
Verständnis der Prozessvalidierung
Bei der Prozessvalidierung handelt es sich um ein dokumentiertes Verfahren, mit dem nachgewiesen werden kann, dass ein Herstellungsprozess durchgängig ein Produkt hervorbringt, das die vorgegebenen Spezifikationen und Qualitätsmerkmale erfüllt. Sie ist für die Einhaltung von Vorschriften, die Produktqualität und die Patientensicherheit unerlässlich. Aufsichtsbehörden wie die Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) verlangen eine Prozessvalidierung, um sicherzustellen, dass die Produkte zuverlässig und konsistent hergestellt werden.
FDA-Leitlinien
Der Leitfaden der FDA zur Prozessvalidierung, enthalten in den „Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices“, betont einen Lebenszyklusansatz für die Prozessvalidierung. Dieser Leitfaden umreißt drei Phasen:
Prozessentwurf: Die erste Phase, in der der kommerzielle Herstellungsprozess auf der Grundlage der bei der Entwicklung und dem Scale-up gewonnenen Erkenntnisse definiert wird.
Prozessqualifizierung: In dieser Phase wird das Prozessdesign bewertet, um festzustellen, ob der Prozess für eine reproduzierbare kommerzielle Herstellung geeignet ist.
Laufende Prozessverifizierung: In dieser Phase wird sichergestellt, dass der Prozess während der Routineproduktion unter Kontrolle bleibt.
Die FDA betont, wie wichtig es ist, den Prozess und seine Variabilität zu verstehen, um eine robuste Prozessleistung zu gewährleisten. Sie unterstreicht auch die Notwendigkeit eines risikobasierten Ansatzes, einer kontinuierlichen Überwachung und des Einsatzes wissenschaftlicher Methoden und statistischer Werkzeuge.
EMA-Leitlinien
Die EMA bietet ähnliche Leitlinien in Dokumenten wie der „Guideline on Process Validation for Finished Products – Information and Data to be Provided in Regulatory Submissions“. Der Ansatz der EMA lehnt sich eng an den der FDA an und konzentriert sich auf folgende Punkte:
Prozessdesign und -entwicklung: Erarbeitung eines umfassenden Verständnisses des Herstellungsprozesses und seiner kritischen Aspekte.
Qualifizierung der Prozessleistung (PPQ): Nachweis, dass der Herstellungsprozess innerhalb der festgelegten Parameter funktioniert, um gleichbleibend hochwertige Produkte herzustellen.
Laufende Prozessüberprüfung: Kontinuierliche Überwachung des Prozesses während der Routineproduktion, um sicherzustellen, dass der Prozess unter Kontrolle bleibt.
Die EMA unterstreicht die Bedeutung eines wissenschafts- und risikobasierten Ansatzes mit einem starken Fokus auf kontinuierliche Verbesserung und Lebenszyklusmanagement. Beide Agenturen befürworten die Anwendung von Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements (QRM) und die Integration von Konzepten des Quality by Design (QbD) in den Rahmen der Prozessvalidierung.
Die drei Stufen der Prozessvalidierung
Die Prozessvalidierung ist in drei Hauptphasen unterteilt: Prozessentwurf, Prozessqualifizierung und fortgesetzte Prozessverifizierung. Jede Phase hat spezifische Ziele und Aktivitäten, um die Gesamtvalidierung des Herstellungsprozesses zu gewährleisten.
Stufe 1: Prozessgestaltung
Die Phase des Prozessdesigns ist die erste Phase, in der der Herstellungsprozess definiert und entwickelt wird. In dieser Phase liegt der Schwerpunkt auf der Entwicklung eines Prozesses, mit dem ein Produkt hergestellt werden kann, das alle Qualitätsanforderungen erfüllt.
Wichtigste Aktivitäten
Definition der kritischen Qualitätsattribute (CQAs): CQAs sind die physikalischen, chemischen, biologischen oder mikrobiologischen Eigenschaften, die innerhalb eines angemessenen Grenzwertes liegen müssen, um die Produktqualität zu gewährleisten.
Identifizierung kritischer Prozessparameter (CPPs): Die CPPs sind die Variablen, die die CQAs beeinflussen. Diese Parameter müssen überwacht und kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass der Prozess die gewünschte Qualität liefert.
Erstellen eines Prozessflussdiagramms: Dieses Diagramm skizziert jeden Schritt des Prozesses und hilft dabei, potenzielle Risiken und Kontrollpunkte zu identifizieren.
Stufe 2: Prozessqualifizierung
In der Phase der Prozessqualifizierung wird bewertet, ob der Prozessentwurf für eine reproduzierbare kommerzielle Herstellung geeignet ist. Diese Phase ist unerlässlich, bevor ein Produkt kommerziell vertrieben werden kann, und umfasst zwei Hauptelemente: die Qualifizierung der Anlage, der Versorgungseinrichtungen und der Ausrüstung sowie die Qualifizierung der Prozessleistung (PPQ).
Schlüsselelemente der Prozessqualifizierung
Qualifizierung von Anlagen, Versorgungseinrichtungen und Ausrüstung
Installationsqualifizierung (IQ):
- Es wird geprüft, ob alle Geräte und Systeme gemäß den Konstruktionsspezifikationen korrekt installiert wurden.
- Es wird sichergestellt, dass die Installation die notwendigen Anforderungen für den Betrieb erfüllt, einschließlich geeigneter Materialien, Anschlüsse und Dokumentation.
Betriebliche Qualifizierung (OQ):
- Bestätigt, dass Geräte und Systeme in allen erwarteten Betriebsbereichen wie vorgesehen funktionieren.
- Die Ausrüstung wird unter den erwarteten Lastbedingungen getestet, wobei reale Szenarien wie An- und Abfahren sowie routinemäßige Produktionsprozesse simuliert werden.
Leistungsqualifizierung (PQ):
- Damit wird nachgewiesen, dass der gesamte Prozess (einschließlich der Anlagen, Systeme und des geschulten Personals) durchgängig Produkte herstellt, die den vorgegebenen Qualitätsspezifikationen entsprechen.
- Dazu gehört die Herstellung von Chargen im kommerziellen Maßstab unter realen Betriebsbedingungen mit strengen Tests und Überwachung, um eine gleichbleibende Produktqualität zu gewährleisten.
Qualifizierung der Prozessleistung (PPQ)
- Kombiniert die qualifizierte Ausrüstung, das geschulte Personal und den kommerziellen Herstellungsprozess, um kommerzielle Chargen zu produzieren.
- Stellt sicher, dass der Prozess die erwartete Leistung erbringt und gleichbleibend Produkte in der erforderlichen Qualität herstellt.
- Umfasst verstärkte Probenahme, Tests und Überwachung zur Bestätigung der Prozesszuverlässigkeit vor dem kommerziellen Vertrieb in großem Maßstab.
- Der Erfolg in dieser Phase ist entscheidend und zeigt an, dass der Prozess für die Routineproduktion und den Vertrieb bereit ist, sofern die CGMP-konformen Verfahren eingehalten werden.
Dieser strukturierte Ansatz stellt sicher, dass alle Elemente des Herstellungsprozesses gründlich getestet und validiert werden, um eine solide Grundlage für eine zuverlässige und konforme kommerzielle Produktion zu schaffen.
Stufe 3: Fortgesetzte Prozessüberprüfung
Die Phase der fortgesetzten Prozessverifizierung umfasst die laufende Überwachung und Kontrolle des validierten Prozesses. In dieser Phase wird sichergestellt, dass der Prozess während des gesamten Produktlebenszyklus unter Kontrolle bleibt.
Wichtigste Aktivitäten
Kontinuierliche Überwachung: Regelmäßige Überwachung von kritischen Parametern und Qualitätsmerkmalen, um Abweichungen oder Trends zu erkennen.
Datenanalyse: Analyse der Daten, um sicherzustellen, dass der Prozess weiterhin Produkte innerhalb der festgelegten Grenzwerte produziert.
Regelmäßige Überprüfung: Durchführung regelmäßiger Überprüfungen, um die Prozessleistung zu bewerten und bei Bedarf Verbesserungen vorzunehmen.
5 Schlüsselschritte für den Beginn der Prozessvalidierung
1. Planung und Dokumentation der Prozessvalidierung
Eine erfolgreiche Prozessvalidierung beginnt mit einer gründlichen Planung und Dokumentation.
Entwicklung eines Validierungsmasterplans (VMP)
Beschreibung: Ein VMP ist ein übergeordnetes Dokument, das den Ansatz, die Ressourcen und den Zeitplan für die Validierungsaktivitäten umreißt.
Schlüsselelemente: Umfang und Ziele, Validierungsstrategie, Rollen und Verantwortlichkeiten sowie ein Zeitplan.
Definition des Umfangs und der Ziele
Beschreibung: Legen Sie die Ziele des Validierungsprojekts und den Umfang der zu erbringenden Leistungen klar fest.
Wichtige Überlegungen: Produkt- und Prozessspezifikationen, gesetzliche Anforderungen und Qualitätsstandards.
2. Risikobewertung und Management der Prozessvalidierung
Die Identifizierung und Bewältigung von Risiken ist bei der Prozessvalidierung von entscheidender Bedeutung.
Durchführen einer Risikobewertung
Beschreibung: Bewertung der potenziellen Risiken für den Prozess und die Produktqualität.
Wichtigste Aktivitäten: Identifizierung von Gefahren, Bewertung der Wahrscheinlichkeit und der Auswirkungen von Risiken und Priorisierung der Risiken auf der Grundlage ihres Schweregrads.
Strategien zur Risikominderung
Beschreibung: Entwicklung von Strategien zur Abschwächung der identifizierten Risiken.
Wichtigste Aktivitäten: Umsetzung von Kontrollmaßnahmen, Einrichtung von Überwachungssystemen und Durchführung regelmäßiger Überprüfungen, um sicherzustellen, dass die Risiken wirksam gehandhabt werden.
3. Durchführung von Prozessvalidierungsaktivitäten
Die Durchführung von Validierungsaktivitäten umfasst die Entwicklung von Protokollen und die Durchführung von Validierungstests.
Entwicklung von Protokollen
Beschreibung: Erstellung von detaillierten Protokollen für IQ-, OQ- und PQ-Aktivitäten.
Schlüsselelemente: Ziele, Methodik, Annahmekriterien und Dokumentationsanforderungen.
Durchführung von Validierungstests
Beschreibung: Ausführen von Validierungsprotokollen und Sammeln von Daten zum Nachweis der Prozessleistung.
Wichtigste Aktivitäten: Durchführung von Tests, Überwachung der Parameter und Aufzeichnung der Ergebnisse.
4. Datenanalyse und Berichterstattung
Die Analyse der Daten und die Dokumentation der Ergebnisse sind für den Nachweis der Prozessvalidierung unerlässlich.
Analysieren der Ergebnisse
Beschreibung: Auswertung der während der Validierungsprüfung gesammelten Daten zur Bestätigung der Prozessleistung.
Wichtigste Aktivitäten: Statistische Analyse, Trendanalyse und Vergleich mit Akzeptanzkriterien.
Dokumentation der Ergebnisse
Beschreibung: Gründliche Dokumentation der Validierungsergebnisse und -befunde.
Schlüsselelemente: Testergebnisse, Abweichungen, Abhilfemaßnahmen und Schlussfolgerungen.
5. Überprüfung und Genehmigung
Interne Überprüfungen und behördliche Einreichungen sind erforderlich, um die Prozessvalidierung abzuschließen.
Interne Überprüfung
Beschreibung: Durchführung interner Überprüfungen durch die Qualitätssicherung und andere relevante Abteilungen, um sicherzustellen, dass alle Validierungsaktivitäten ordnungsgemäß dokumentiert sind und den Anforderungen entsprechen.
Wichtigste Aktivitäten: Überprüfung von Validierungsberichten, Überprüfung der Konformität und Genehmigung der endgültigen Dokumentation.
Regulatorische Einreichung
Beschreibung: Falls erforderlich, Einreichung der Validierungsunterlagen bei den Aufsichtsbehörden zur Genehmigung.
Wichtigste Aktivitäten: Vorbereitung von Einreichungspaketen, Beantwortung von Fragen der Aufsichtsbehörden und Pflege der Kommunikation mit den Aufsichtsbehörden.
Brauche Hilfe bei Validierung?
Fallstudie: Prozessvalidierung für eine pharmazeutische Tablettenproduktion
Um die Schritte der Prozessvalidierung besser zu verstehen, betrachten wir eine hypothetische Fallstudie eines Pharmaunternehmens, das einen neuen Tablettenherstellungsprozess validiert.
Hintergrund: Ein Pharmaunternehmen entwickelt eine neue Tablettenformulierung und muss seinen Herstellungsprozess validieren, um sicherzustellen, dass er den Qualitätsstandards entspricht.
Stufe 1: Prozessgestaltung
Definition der CQAs:
Das Unternehmen identifiziert kritische Qualitätsattribute (CQAs) wie Tablettengewicht, Auflösungsrate und Wirksamkeit.
Identifizierung von CPPs:
Kritische Prozessparameter (CPPs) wie Mischzeit, Druckkraft und Beschichtungstemperatur werden bestimmt.
Erstellen eines Prozessablaufdiagramms:
Es wird ein detailliertes Prozessablaufdiagramm erstellt, in dem jeder Schritt von der Rohstoffmischung bis zum Tablettenüberzug dargestellt wird.
Stufe 2: Prozessqualifizierung
Installationsqualifizierung (IQ):
Das Unternehmen prüft, ob alle Geräte wie Tablettenpressen und Beschichtungsmaschinen korrekt installiert sind und den Spezifikationen entsprechen.
Operative Qualifizierung (OQ):
Die Ausrüstung wird unter Betriebsbedingungen getestet, um sicherzustellen, dass sie wie vorgesehen funktioniert. Zum Beispiel wird die Tablettenpresse bei verschiedenen Geschwindigkeiten getestet, um die Gleichmäßigkeit zu gewährleisten.
Leistungsqualifizierung (PQ):
Es werden mehrere Chargen hergestellt, um nachzuweisen, dass das Verfahren durchgehend Tabletten produziert, die alle CQAs erfüllen. Es werden Daten zu Tablettengewicht, Auflösungsrate und Wirksamkeit gesammelt und analysiert.
Stufe 3: Fortgesetzte Prozessüberprüfung
Überwachung:
Das Unternehmen führt eine kontinuierliche Überwachung kritischer Parameter wie der Tablettenhärte und der Auflösungsrate durch.
Das Ergebnis:
Es hat sich gezeigt, dass das Verfahren durchgängig Tabletten mit den gewünschten Qualitätsmerkmalen produziert, was die erfolgreiche Prozessvalidierung bestätigt.
Best Practices für eine erfolgreiche Prozessvalidierung
1. Funktionsübergreifende Teamzusammenarbeit
Die Einbeziehung von Fachleuten aus verschiedenen Abteilungen, wie z. B. der Qualitätssicherung, der Fertigung und der Technik, ist für eine erfolgreiche Prozessvalidierung entscheidend. Die Zusammenarbeit stellt sicher, dass alle Aspekte des Prozesses berücksichtigt und angesprochen werden.
2. Klare Kommunikation und Schulung
Eine klare Kommunikation zwischen den Teammitgliedern trägt dazu bei, dass alle auf derselben Seite stehen und sich ihrer Rollen und Verantwortlichkeiten bewusst sind. Die Schulung des Personals zu Prozessvalidierungsverfahren und -protokollen stellt sicher, dass alle Beteiligten die Anforderungen verstehen und ihre Aufgaben effektiv erfüllen können.
3. Continuous Improvement
Kontinuierliche Prozessüberwachung und Feedback können zu Verbesserungen führen. Die regelmäßige Überprüfung der Prozessleistung und die Implementierung von Änderungen bei Bedarf helfen, die Prozesskontrolle aufrechtzuerhalten. Wenn sich Prozesse und Vorschriften weiterentwickeln, ist es wichtig, die Validierungsprotokolle zu aktualisieren, um die kontinuierliche Einhaltung der Vorschriften und die Effektivität sicherzustellen.
Schlussfolgerung
Die Prozessvalidierung ist ein entscheidender Aspekt bei der Gewährleistung der Produktqualität und der Einhaltung von Vorschriften in regulierten Branchen. Durch die Befolgung der in diesem Leitfaden beschriebenen Schritte – Planung und Dokumentation, Risikobewertung und -management, Durchführung von Validierungsaktivitäten, Datenanalyse und Berichterstattung sowie Überprüfung und Genehmigung – können neue Lernende die Prozessvalidierung methodisch und effektiv angehen.
Referenzen
Nirekshana Krishnasagar
Nirekshana Krishnasagar, a Computer Systems Validation Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 5 years of experience in the global Bio-pharma industry. Specializing in validation of GxP Computerized systems, Nirekshana has successfully handled initial implementation and upgrade projects for the validation of Laboratory Information Management systems, Electronic Lab Notebooks and Document Management systems. She is currently focused on Audit management and enhancing Zamann service portfolio in computer system validation (CSV). Outside of work, she enjoys badminton, cycling and cooking. Connect with Nirekshana on LinkedIn for insights into CSV, GAMP 5 and data integrity.
