Einführung
Die Gute Herstellungspraxis (GMP) ist ein System, mit dem sichergestellt werden soll, dass Produkte einheitlich nach Qualitätsstandards hergestellt und kontrolliert werden. Es soll die Risiken minimieren, die bei der Herstellung von Arzneimitteln auftreten und die durch die Prüfung des Endprodukts nicht beseitigt werden können.
GMP-Einrichtungen sind für die Sicherstellung einer qualitativ hochwertigen Arzneimittelproduktion unerlässlich. Von der klinischen bis zur kommerziellen Phase stellt die Einrichtung oder Umstellung von GMP-Anlagen eine Herausforderung dar, aus der man lernen kann. Dieser Artikel befasst sich mit der Einrichtung neuer Anlagen und zeigt Fallstricke und bewährte Verfahren auf, die den Fachleuten der Branche helfen sollen.
Die Einrichtung einer neuen GMP-Anlage erfordert ein tiefes Verständnis der grundlegenden Elemente und Betriebsschritte. In der pharmazeutischen Produktion kommt es schließlich auf jedes Detail an – von der architektonischen Gestaltung bis hin zu den Feinheiten der Qualitätssicherung während des gesamten Produktionsprozesses.
GMP deckt alle Aspekte der Produktion ab, von den Rohstoffen über die Räumlichkeiten und die Ausrüstung bis hin zur Schulung und persönlichen Hygiene des Personals. Detaillierte, schriftliche Verfahren sind für jeden Prozess, der die Qualität des Endprodukts beeinflussen könnte, unerlässlich. Es müssen Systeme vorhanden sein, die den dokumentierten Nachweis erbringen, dass die korrekten Verfahren bei jedem Schritt im Herstellungsprozess konsequent eingehalten werden – und zwar bei jeder Herstellung eines Produkts.
Lassen Sie uns die wichtige Komponente einer GMP-Anlage verstehen, indem wir die kritischen Aspekte der Konstruktion, des Designs, der GMP-Reinräume und der Qualifizierung der Ausrüstung untersuchen.
Was ist eine GMP-Einrichtung und worauf muss man achten, um sie zu verstehen?
Eine „GMP-Anlage“ ist ein Gebäude, das für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten und Medizinprodukten verwendet wird. Die ordnungsgemäße Gestaltung, Anordnung, Funktion und Kontrolle solcher Einrichtungen ist für die Herstellung reiner, sicherer und wirksamer pharmazeutischer Produkte von wesentlicher Bedeutung.
Im Folgenden werden wichtige Punkte im Zusammenhang mit GMP-Anlagen erläutert, wie z. B. die Auslegung des Gebäudes, die Sicherheit, die Reinraumbedingungen sowie die Hygiene und Belüftung der Produktions- und Unterstützungsbereiche.
1. Bau und Planung einer neuen GMP-Anlage
- Als Bauleiter für das Projekt war es unsere Aufgabe, während der gesamten Bauphase die richtigen Verfahren einzuhalten, um sicherzustellen, dass die Anlage den abschließenden FDA-Validierungs- und Inbetriebnahmeprozess besteht.
- Der FDA-Validierungsprozess findet in der letzten Phase des Baus einer GMP-Anlage statt und ist das, was den Bau letztendlich in seiner Gesamtheit leitet.
- Eine neue GMP-Anlage beginnt mit dem Bau des Fundaments, des Hauptgebäudes und der integrierten Reinräume, der Einhaltung der Temperatur (innerhalb des von der FDA genehmigten Temperaturbereichs), dem Test zur Abschaltung der Stromversorgung (die Stromquelle wird abgeschaltet und die Systeme müssen innerhalb von 30 Sekunden nach dem Stromausfall auf das Notstromaggregat umschalten)
- Sowohl während als auch nach dem Bau werden die wesentlichen Versorgungseinrichtungen der Einrichtung gemäß einem vorher festgelegten Entwurf für den vorgesehenen Zweck installiert. Dazu gehören Heizungs-, Klima- und Lüftungsanlagen, Stadtwasser, Gase, Rohrleitungen, Entwässerung und andere Versorgungssysteme, die alle den Qualitätsspezifikationen des Industriestandards entsprechen.
2. GMP-Reinräume
- GMP-Einrichtungen und GMP-Reinräume sind in verschiedenen Bereichen der Pharma-, Biotechnologie- und Arzneimittelherstellungsindustrie obligatorisch, um eine hohe Produktqualität zu gewährleisten. Das Ziel eines Reinraums ist es, eine Umgebung mit minimalen Verunreinigungen zu schaffen, die für die Arzneimittelproduktion geeignet ist.
- GMP steht für Good Manufacturing Practices (Gute Herstellungspraxis), ein Qualitätsmanagementsystem, das vor allem von Medizin- und Pharmaherstellern zur Gewährleistung einer kontrollierten Reinraumumgebung eingesetzt wird. In den Vereinigten Staaten werden die GMP-Standards von der Food & Drug Administration (FDA) festgelegt und durchgesetzt,
- Das Hauptziel der GMP-Standards ist nach wie vor dasselbe: Minimierung der Risiken und Kontrolle des mikrobiologischen Status, der Luftreinheit in Bezug auf Partikelkonzentration, Druck, Temperatur und andere empfindliche Parameter.
Die GMP-Standards unterscheiden vier „Stufen“. Hier ist ein Überblick über die vier GMP-Grade:
Klasse A – Eine Zone für Hochrisikovorgänge, die das höchste Maß an Umweltkontrolle erfordern. Sie entspricht der ISO-Klasse 5, sowohl in Ruhe als auch im Betrieb.
Klasse B – Eine Zone für aseptische Zubereitung, Abfüllung und Compoundierung. Sie entspricht der ISO-Klasse 5 im Ruhezustand und der ISO-Klasse 7 im Betrieb.
Klasse C – Ein reiner Bereich für weniger kritische Phasen im Herstellungsprozess. Er entspricht der ISO-Klasse 7 im Ruhezustand und der ISO-Klasse 8 im Betrieb.
Klasse D – Ein weiterer reiner Bereich für weniger kritische Phasen im Herstellungsprozess. Er entspricht der ISO-Klasse 8, sowohl im Ruhezustand als auch im Betrieb.
3. Ausrüstungsqualifizierung
Ausrüstungsqualifizierung
Warum: Zunächst einmal ist die Qualifizierung von den Regulierungsbehörden vorgeschrieben. Die FDA, EMA, MHRA und WHO fordern, dass Ausrüstungen zur Guten Herstellungspraxis (GMP), die für die Herstellung pharmazeutischer Arzneimittel verwendet werden, vor ihrer beabsichtigten Nutzung qualifiziert werden müssen. Während des Qualifizierungsprozesses wird ein Ausrüstungsgegenstand getestet, um nachzuweisen, dass er den Anforderungen entspricht, die ein Benutzer erwartet hat (Benutzerspezifikation) und wofür die Ausrüstung konzipiert ist (Design-/Funktionsspezifikation). Die drei Hauptstadien der Qualifizierung eines Ausrüstungsprotokolls sind: Installationsqualifizierung (IQ), Betriebsqualifizierung (OQ), Leistungsqualifizierung (PQ).
- Die Qualifikation von Geräten ist in der pharmazeutischen Industrie von entscheidender Bedeutung. Die Geräte umfassen nicht nur Produktionsanlagen, sondern auch Prüf- und Probennahmegeräte, um nur einige zu nennen.
- Selbst der geringste Fehler oder Missbrauch kann ein kostspieliges Risiko und eine zeitliche Verzögerung für den Besitzer des pharmazeutischen Produkts und dessen Hersteller darstellen. Was ist also Gerätequalifikation?
- Es handelt sich um eine Reihe von Inspektionen, Tests und Bewertungen, um sicherzustellen, dass ein bestimmtes Gerät konform ist und eine zuverlässige Leistung gewährleistet. Die Gerätevalidierung ist erforderlich, um zu beweisen, dass ein bestimmtes Gerät konsequent das tut, was es tun soll. Als ein wesentlicher Bestandteil der Qualitätssicherung ist die Gerätequalifikation entscheidend für die konstante Herstellung hochwertiger Produkte.
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Steps to Qualify a New GMP Facility
1. Design- und Layoutplanung für eine neue GMP-Anlage
- Die Qualifizierung einer neuen GMP-Einrichtung beginnt mit sorgfältiger Planung von Design und Layout. Das Design sollte eine einfache Reinigung, Wartung und Betrieb ermöglichen. Die Berücksichtigung von Kreuzkontamination, Arbeitsablaufeffizienz und Umweltkontrolle ist von größter Bedeutung.
- GMP-Einrichtungen zu schaffen bedeutet, Ihre Anlagen gemäß den Spezifikationen und Standards der GMP zu gestalten. Sie müssen sicherstellen, dass Ihre Einrichtungen für ihren vorgesehenen Gebrauch geeignet sind und dass sie das Risiko von Kontamination, Kreuzkontamination und Fehlern minimieren.
- Sie müssen auch sicherstellen, dass Ihre Einrichtungen ergonomisch, effizient und flexibel sind und dass sie den Fluss von Materialien, Personal und Informationen erleichtern. Sie können Werkzeuge wie Prozessflussdiagramme, Grundrisse, Geräteanordnungen und Rohrleitungs- und Instrumentierungsdiagramme verwenden, um Ihre Einrichtungen zu gestalten.
2. Auswahl der richtigen Ausrüstung
- Die Auswahl von Geräten, die den GMP-Standards entsprechen, ist äußerst wichtig. Die Geräte müssen leicht zu reinigen sein, für den vorgesehenen Zweck geeignet und so konzipiert sein, dass Fehler und Kontaminationen vermieden werden.
- Beschaffen Sie pharmazeutische Ausrüstung, die für die Tablettenherstellung geeignet ist, wie Mischmaschinen, Granulatoren, Tablettenpressen, Beschichtungsmaschinen und Verpackungsanlagen. Installieren und validieren Sie jedes Gerät gemäß den GMP-Standards, um Funktionalität und Konformität zu gewährleisten.
3. Validierungsprozesse
- Validierung ist ein grundlegender Aspekt der GMP-Qualifikation (Gute Herstellungspraxis), der entscheidend ist, um die Integrität und Zuverlässigkeit von Produktionsanlagen zu gewährleisten.
- Dies beinhaltet den Nachweis, dass Ihre Einrichtung innerhalb festgelegter Parameter arbeitet und konsistent Produkte herstellen kann, die den Qualitätsanforderungen entsprechen.
- Die Validierung umfasst Ausrüstung, Prozesse und Systeme. Ein Schritt zur Schaffung von GMP-Einrichtungen besteht darin, Ihre Einrichtungen vor der Nutzung für die Produktion zu validieren. Dieser Validierungsprozess erstreckt sich über Ausrüstungen, Verfahren und gesamte Systeme. Bevor die Produktion beginnt, beinhaltet der erste Schritt beim Aufbau von GMP-konformen Einrichtungen strenge Validierungsverfahren, die die Fähigkeit der Anlage demonstrieren, Produkte konsistent nach vordefinierten Qualitätsmerkmalen herzustellen.
- Zu den Schlüsselaktivitäten innerhalb dieses Validierungsrahmens gehören die Installationsqualifikation (IQ), die Betriebsqualifikation (OQ) und die Leistungsqualifikation (PQ). Durch diese Aktivitäten werden die Einrichtungen getestet, um sicherzustellen, dass sie gemäß den Designspezifikationen und den GMP-Anforderungen installiert, betrieben und funktionieren. Darüber hinaus sind sorgfältige Dokumentation und Berichterstattung der Validierungsergebnisse wesentliche Bestandteile dieses Prozesses, die eine umfassende Aufzeichnung der Konformität und die Sicherung der Produktqualität bieten.
4. Implementierung von Qualitätskontrollsystemen
Ein robustes Qualitätskontrollsystem ist das Rückgrat der GMP. Dies umfasst die Einrichtung von sorgfältigen Standardarbeitsanweisungen (SOPs), strengen Qualitätskontrollen und einem effizienten Dokumentationssystem. Durch diesen Rahmen wird jeder Schritt der Produktion akribisch verfolgt und aufgezeichnet, um die Einhaltung hoher Qualitäts- und Sicherheitsstandards zu gewährleisten. Dieser umfassende Ansatz schützt nicht nur die Integrität des Herstellungsprozesses, sondern fördert auch das Vertrauen der Verbraucher in die Produkte, auf die sie sich verlassen.
5. Wie pflegen Sie Ihre Einrichtungen?
- Der nächste entscheidende Schritt beim Aufbau von GMP-Einrichtungen (Gute Herstellungspraxis) besteht darin, strenge Kontroll- und Compliance-Standards aufrechtzuerhalten. Sie müssen ein Wartungsprogramm einführen und befolgen, das die vorbeugende, korrektive und vorausschauende Wartung Ihrer Einrichtungen umfasst.
- Das Überwachen und Regulieren von Umgebungsbedingungen wie Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Druck und Sauberkeit ist von größter Bedeutung, um Qualitätsstandards aufrechtzuerhalten. Regelmäßige Inspektionen und Audits sind unerlässlich, um die ordnungsgemäße Funktionalität und die Einhaltung der GMP-Richtlinien zu überprüfen und die Integrität des Herstellungsprozesses sicherzustellen.
6. Verpackung und Etikettierung:
Gestalten Sie das Verpackungsmaterial in Übereinstimmung mit den FDA-Vorschriften, einschließlich einer ordnungsgemäßen Etikettierung mit Produktinformationen, Dosierungsanweisungen und Warnhinweisen. Stellen Sie sicher, dass das Verpackungsmaterial fälschungssicher ist und sich zum Schutz des Produkts während des Vertriebs und der Lagerung eignet.
7. Dokumentation und Protokollierung:
Führen Sie eine umfassende Dokumentation aller Herstellungsaktivitäten, einschließlich Chargenprotokolle, Geräteprotokolle und Qualitätskontrollprotokolle. Erstellen Sie Protokolle für die Dokumentenkontrolle, -aufbewahrung und -abfrage, um Inspektionen und Audits durch Aufsichtsbehörden zu erleichtern.
8. Reinigung und Wartung:
Entwickeln Sie Reinigungsverfahren für Geräte und Einrichtungen, um Kreuzkontaminationen zu verhindern und die Produktsicherheit zu gewährleisten. Implementierung von Programmen zur vorbeugenden Wartung, um die Ausrüstung in gutem Betriebszustand zu halten und Ausfallzeiten zu minimieren.
9. Ausbildung des Personals
- Qualifiziertes und gut geschultes Personal ist für die Einhaltung der GMP-Standards unerlässlich. Fortlaufende Schulungsprogramme stellen sicher, dass alle Mitarbeiter die GMP-Anforderungen für die ordnungsgemäße Nutzung und den Betrieb Ihrer Anlagen verstehen und einhalten.
- Sie müssen sicherstellen, dass Ihr Personal qualifiziert und kompetent ist und seine Aufgaben und Verantwortlichkeiten in Bezug auf die GMP-Anforderungen kennt.
- Außerdem müssen Sie ihnen die erforderlichen Kenntnisse, Fähigkeiten und Hilfsmittel zur Verfügung stellen, damit sie ihre Aufgaben effektiv und sicher ausführen können. Sie müssen Schulungsprogramme durchführen, die sowohl die Theorie und Praxis der GMP als auch die spezifischen Verfahren und Protokolle Ihrer Einrichtungen abdecken.
10. Verbessern Sie Ihre Einrichtungen
- Der sechste und letzte Schritt zur Schaffung von GMP-Einrichtungen ist die kontinuierliche Verbesserung Ihrer Einrichtungen. Sie müssen Daten und Rückmeldungen aus Ihren Einrichtungen sammeln und analysieren, z. B. Produktionsaufzeichnungen, Qualitätsindikatoren, Kundenbeschwerden und Nichtkonformitäten.
- Außerdem müssen Sie Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) ermitteln und umsetzen, um die Ursachen von Problemen oder Abweichungen zu beseitigen. Sie müssen das Design, die Validierung, die Wartung und die Schulung Ihrer Einrichtungen überprüfen und bei Bedarf aktualisieren, um deren kontinuierliche Eignung, Effektivität und Einhaltung zu gewährleisten.
Qualifizierungsphasen für Geräte, Einrichtungen, Versorgungseinrichtungen und Systeme
Die Qualifizierungsaktivitäten sollten alle Phasen von der anfänglichen Entwicklung der Benutzeranforderungsspezifikation bis zum Ende der Nutzung der Ausrüstung, der Einrichtung, des Dienstprogramms oder des Systems berücksichtigen. Die wichtigsten Phasen und einige vorgeschlagene Kriterien (die allerdings von den individuellen Projektbedingungen abhängen und unterschiedlich sein können), die in jeder Phase enthalten sein können, sind im Folgenden aufgeführt:
Spezifikation der Benutzeranforderungen (URS)
Die Spezifikationen für Geräte, Einrichtungen, Hilfsmittel oder Systeme sollten in einer URS und/oder einer funktionalen Spezifikation festgelegt werden. In dieser Phase müssen die wesentlichen Qualitätselemente eingebaut und alle GMP-Risiken auf ein akzeptables Niveau reduziert werden. Die URS sollte während des gesamten Validierungszyklus ein Bezugspunkt sein.
Entwurfsqualifizierung (DQ)
Das nächste Element bei der Qualifizierung von Geräten, Anlagen, Versorgungseinrichtungen oder Systemen ist die DQ, bei der die Übereinstimmung des Entwurfs mit der GMP nachgewiesen und dokumentiert werden sollte. Die Anforderungen des Pflichtenhefts sollten während der Designqualifizierung überprüft werden.
Werksabnahmeprüfung (FAT) / Abnahmeprüfung vor Ort (SAT)
- Ausrüstungen, insbesondere wenn sie neuartige oder komplexe Technologien enthalten, können gegebenenfalls vor der Auslieferung beim Lieferanten bewertet werden.
- Vor der Installation sollte die Übereinstimmung der Ausrüstung mit den URS/der funktionalen Spezifikation beim Lieferanten bestätigt werden, falls zutreffend.
- Wo es angemessen und gerechtfertigt ist, können die Überprüfung der Dokumentation und einige Tests in der FAT oder in anderen Phasen durchgeführt werden, ohne dass eine Wiederholung vor Ort bei der IQ/OQ erforderlich ist, wenn nachgewiesen werden kann, dass die Funktionalität durch den Transport und die Installation nicht beeinträchtigt wird.
- Die FAT kann durch die Durchführung einer SAT nach Erhalt der Ausrüstung am Herstellungsort ergänzt werden.
Installationsqualifizierung (IQ)
Die IQ sollte an Geräten, Einrichtungen, Versorgungseinrichtungen oder Systemen durchgeführt werden.
Die IQ sollte Folgendes umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt:
i. Überprüfung der korrekten Installation von Komponenten, Instrumenten, Geräten, Rohrleitungen und Dienstleistungen anhand der technischen Zeichnungen und Spezifikationen;
ii. Überprüfung der korrekten Installation anhand vordefinierter Kriterien;
iii. Sammlung und Zusammenstellung von Betriebs- und Arbeitsanweisungen und Wartungsanforderungen der Lieferanten;
iv. Kalibrierung der Messgeräte;
v. Überprüfung der Baumaterialien.
Betriebliche Qualifizierung (OQ)
Die OQ folgt normalerweise auf die IQ, kann aber je nach Komplexität der Ausrüstung als kombinierte Installations-/Betriebsqualifikation (IOQ) durchgeführt werden.
Die OQ sollte Folgendes umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt:
- Tests, die auf der Grundlage von Kenntnissen über Prozesse, Systeme und Ausrüstung entwickelt wurden, um sicherzustellen, dass das System wie vorgesehen funktioniert;
- Tests zur Bestätigung der oberen und unteren Betriebsgrenzen und/oder der „Worst-Case“-Bedingungen.
Der Abschluss einer erfolgreichen OQ sollte die Fertigstellung von Standardbetriebs- und Reinigungsverfahren, Bedienerschulungen und Anforderungen an die vorbeugende Wartung ermöglichen.
Leistungsqualifizierung (PQ)
Die PQ sollte normalerweise auf den erfolgreichen Abschluß von IQ und OQ folgen. In einigen Fällen kann es jedoch sinnvoll sein, sie in Verbindung mit der OQ oder der Prozessvalidierung durchzuführen.
Die PQ sollte unter anderem Folgendes umfassen: i. Tests unter Verwendung von Produktionsmaterialien, qualifizierten Substituten oder simulierten Produkten, die nachweislich ein gleichwertiges Verhalten unter normalen Betriebsbedingungen bei ungünstigsten Chargengrößen aufweisen. Die Häufigkeit der Probenahme zur Bestätigung der Prozesskontrolle sollte begründet werden. ii. Die Tests sollten den Betriebsbereich des vorgesehenen Prozesses abdecken, es sei denn, es liegen dokumentierte Nachweise aus den Entwicklungsphasen vor, die die Betriebsbereiche bestätigen.
Häufig gestellte Fragen (FAQs)
Nützliche Links
- EudraLex, Volume 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice, Annex 15: Qualification and Validation
- 21 CFR Part 210 – Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing. Processing, Packing, or Holding of Drug
- 21 CFR Part 211 – Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals 4. TGA – PE009, the PIC/S guide to GMP for medicinal products 5. ICH Q9: Quality Risk Management, Step 5 version
- ISPE Baseline Guide Volume 5: Commissioning and Qualification
- ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems
- https://www.linkedin.com/in/marco-klinger-b86bb3151/recent-activity/all/
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
