Nitrosamine Drug Substance Related Impurities (NDSRI) sind eine Unterkategorie von Nitrosamin-Verunreinigungen, die eine strukturelle Ähnlichkeit mit dem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff (API) in Arzneimitteln aufweisen. Der FDA-Leitfaden enthält eine empfohlene Methodik zur Bestimmung der zulässigen Aufnahmemenge (AI), die strukturelle Merkmale von NDSRI verwendet, um eine voraussichtliche Einstufung der karzinogenen Potenz und einen entsprechenden AI-Grenzwert zu ermitteln. Hersteller und Antragsteller können diese Empfehlungen in Ermangelung anderer von der FDA empfohlener AI-Grenzwerte bei ihrer Bewertung potenzieller Verunreinigungen in ihren Arzneimitteln anwenden. Bei Wirkstoffen, die sekundäre Amine oder Dimethyl-tertiäre Amine enthalten, besteht die Gefahr, dass sie durch die Nitrosierung des Amin-Zentrums NDSRIs bilden.
NDSRI können sich jedoch auch in Wirkstoffen bilden, wenn während des Herstellungsprozesses des Wirkstoffs Nitrosierungsmittel vorhanden sind oder wenn Wirkstoffe Verarbeitungsschritte durchlaufen, wie z. B. Wirbelschichttrocknung bei erhöhten Temperaturen und Strahlmahlen, die günstige Bedingungen für die Reaktion von Stickoxiden mit gefährdeten Wirkstoffen schaffen.
Die gesetzlichen Fristen für die Meldung von NDSRI und die Risikominderung variieren von Region zu Region. In der EU und im EWR gibt es keine festen Fristen, aber die Zulassungsbehörden müssen spezifische Vorlagen für die Meldung von Risikobewertungen und Testergebnissen verwenden. Im Vereinigten Königreich verlangt die MHRA, dass detaillierte Risikobewertungen bei der nächsten Qualitätsänderung in die Zulassungsdossiers aufgenommen werden, auch wenn kein ursprüngliches Risiko festgestellt wurde. Die japanische PMDA schreibt eine Berichterstattung vor, wenn N-Nitrosamine akzeptable Grenzwerte überschreiten, wobei die Schritte 2 und 3 bis zum 31. Oktober 2024 abgeschlossen sein müssen. Health Canada verlängert die Frist für den Abschluss von Schritt 3 auf den 1. August 2025 und verlangt die rechtzeitige Einreichung von Änderungen zur Risikominderung über das Common Electronic Submission Gateway (CESG), was eine kritische Überprüfung vor der Umsetzung erfordert. Die Einhaltung dieser Richtlinien gewährleistet ein einheitliches Management der NDSRI-Risiken in den verschiedenen Regionen.
NDSRI - US-spezifischer Antrag und Zeitplan
Für Nitrosamin Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) in den Vereinigten Staaten hat die U.S. Food and Drug Administration (FDA) spezifische Leitlinien und Zeitvorgaben für die Bewertung und Kontrolle dieser Verunreinigungen vorgelegt. Der entsprechende FDA-Leitfaden enthält die folgenden Kernpunkte und Zeitvorgaben:
- Identifizierung von NDSRIs: Die Hersteller sind verpflichtet, potenzielle NDSRIs in ihren Arzneimitteln zu identifizieren.
- Risikobewertung: Führen Sie eine Risikobewertung durch, um das Vorhandensein und den Gehalt von NDSRIs zu beurteilen. Dazu gehört das Verständnis der Quellen und Mechanismen der Bildung dieser Verunreinigungen.
- Analytische Tests: Entwicklung und Validierung geeigneter Analysemethoden zum Nachweis und zur Quantifizierung von NDSRIs.
- Kontrollstrategien: Implementierung von Kontrollstrategien, um sicherzustellen, dass die NDSRIs innerhalb akzeptabler Grenzen liegen. Dies kann Änderungen im Herstellungsprozess oder Anpassungen der Formulierung beinhalten.
- Annehmbare Grenzwerte (AL): Berechnung der annehmbaren Grenzwerte für NDSRIs auf der Grundlage von Sicherheitsbewertungen, einschließlich der Berücksichtigung der maximalen Tagesdosis und toxikologischer Daten.
Die FDA hat spezifische Zeitvorgaben für die Bewertung und Kontrolle von NDSRIs gemacht. Diese sind wie folgt:
- Sofortige Maßnahmen: Die Hersteller sollten ihre Produkte unverzüglich auf das Vorhandensein von NDSRIs untersuchen. Dazu gehören eine vorläufige Risikobewertung und erste Tests.
- Sechsmonatsfrist: Innerhalb von sechs Monaten nach Veröffentlichung des Leitfadens sollten die Hersteller eine detaillierte Risikobewertung abgeschlossen und validierte Analysemethoden zum Nachweis von NDSRI entwickelt haben.
- Abhilfemaßnahmen für Kontrollstrategien: Innerhalb eines Jahres sollten die Hersteller Kontrollstrategien implementiert haben, um die NDSRIs auf ein akzeptables Niveau zu reduzieren. Dazu gehören notwendige Änderungen des Herstellungsprozesses und/oder der Formulierung.
- Laufende Überwachung: Nach Ablauf des Einjahreszeitraums sollte eine laufende Überwachung und Kontrolle erfolgen, um sicherzustellen, dass die NDSRI innerhalb akzeptabler Grenzen bleiben.
Von den Herstellern kann verlangt werden, dass sie der FDA bestimmte Daten und Unterlagen vorlegen, darunter
- Risikobewertungsberichte: Detaillierte Berichte über die Risikobewertung von NDSRIs, einschließlich Identifizierung, potenzieller Quellen und Entstehungsmechanismen.
- Validierung von Analysemethoden: Dokumentation der Entwicklung und Validierung von Analysemethoden zum Nachweis von NDSRIs.
- Dokumentation der Kontrollstrategien: Detaillierte Pläne und Dokumentation der Kontrollstrategien, die zur Minderung des Risikos von NDSRIs eingesetzt werden.
- Regelmäßige Berichte: Regelmäßige Berichte zum Nachweis der kontinuierlichen Einhaltung der zulässigen Grenzwerte für NDSRIs.
US - FDA-Leitfaden zur NDSRI-Berichterstattung
Die FDA hat spezifische Meldepflichten und Maßnahmen festgelegt, die Hersteller in Bezug auf vermarktete oder zugelassene Produkte im Zusammenhang mit Nitrosamin Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) befolgen müssen:
Berichterstattung und Maßnahmen auf der Grundlage von Risikobewertungen und NDSRI-Werten:
- Maßnahmen: Keine weiteren Maßnahmen erforderlich.
- Meldung: Es ist keine Meldung an die FDA erforderlich.
Maßnahmen: Entwicklung und Umsetzung einer geeigneten Kontrollstrategie, um sicherzustellen, dass die NDSRI-Werte zuverlässig auf oder unter dem AI-Grenzwert bleiben.
Berichterstattung:
> Melden Sie gegebenenfalls Änderungen an einem genehmigten Antrag.> Reichen Sie diese Änderungen in Übereinstimmung mit den entsprechenden regulatorischen Anforderungen ein.
> Wenn sich Änderungen auf die Formulierung auswirken, müssen sie durch Ergänzungen oder Änderungen des Antrags eingereicht werden.
- Maßnahme:
- Geben Sie die betroffene Charge nicht frei.
- Ziehen Sie die Rücknahme der betroffenen Charge vom Markt in Betracht.
- Meldung
Bei Rezepturänderungen reichen Sie die vorgeschlagenen Änderungen in Form von Ergänzungen oder Änderungen ein. In der Regel wird die Neuformulierung eines zugelassenen Arzneimittels als größere Änderung betrachtet, die ein Prior Approval Supplement (PAS) erfordert.
Führen Sie die notwendigen Änderungen in Übereinstimmung mit den entsprechenden behördlichen Anforderungen durch.
Kontaktieren Sie die FDA, wenn ein Rückruf eingeleitet wird.
Benötigen Sie Hilfe bei den Richtlinien zur Einhaltung der Nitrosamin-Richtlinien?
EMA - Leitfaden zur NDSRI-Meldung
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat detaillierte Leitlinien für Zulassungsinhaber (MAHs) bezüglich der Meldung von Nitrosamin Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) herausgegeben.
Die Zulassungsinhaber sollten weiterhin die etablierten Antwortvorlagen und Kommunikationsmechanismen für die Übermittlung von Informationen zu NDSRI-Risiken verwenden. Die Vorlagen gewährleisten eine standardisierte Berichterstattung, die für die Einhaltung der Vorschriften und eine effektive Kommunikation mit der EMA entscheidend ist.
Die EMA und die MHRA haben die Zulassungsinhaber daran erinnert, dass die Einreichungsfristen für die Schritte 1, 2 und 3 sowohl für chemische als auch für biologische Arzneimittel bereits verstrichen sind. Obwohl es keine neuen Fristen gibt, ist es von entscheidender Bedeutung, die laufenden Anforderungen zu erfüllen und eine proaktive Kommunikation mit den Aufsichtsbehörden zu pflegen.
Die Schritte und Anforderungen lauten wie folgt:
Szenario 1: Wenn nach dem ersten Schritt 1 ein NDSRI-Risiko festgestellt wird:
- Aktion: Übermitteln Sie eine Antwort unter Verwendung der Vorlage für die Antwort auf das in Schritt 1 identifizierte Risiko.
- Einzuschließende Details: Start- und Abschlussdaten für Bestätigungstests.
- Nächste Schritte: Beginnen Sie so bald wie möglich mit den Bestätigungstests.
Szenario 2: Wenn die vorherige Meldung der Stufe 1 auf das wahrscheinliche Vorhandensein von NDSRIs hinweist:
- Einzuschließende Details: Start- und Abschlussdaten für Bestätigungstests.
- Nächste Schritte: Beginnen Sie so bald wie möglich mit Bestätigungstests.
- Maßnahme: Reichen Sie eine Antwort unter Verwendung der Antwortvorlage für Schritt 2 (Nitroamin entdeckt) ein.
- Führen Sie Bestätigungstests auf der Grundlage des ermittelten Risikos durch. Wenn NDSRIs entdeckt werden, verwenden Sie die entsprechenden Antwortvorlagen, um die Ergebnisse an die EMA zu melden.
- Wenn die Bestätigungstests auf das Vorhandensein von NDSRI hinweisen, führen Sie die folgenden Schritte gemäß den EMA-Leitlinien zur Risikominderung und Kommunikation durch.
Wenn Schritt 1 ergibt, dass kein Risiko für das Vorhandensein oder die Bildung von NDSRI besteht, sind keine weiteren Maßnahmen erforderlich.
UK (MHRA) Leitfaden zur Meldung von NDSRI
Die britische Arzneimittelbehörde MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) hat spezielle Leitlinien für Zulassungsinhaber (MAHs) bezüglich der Meldung und des Managements von Nitrosamin Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) herausgegeben. Hier sind die wichtigsten Punkte:
Globale Risikobewertung:
- Aufnahme in das Dossier: Auch wenn ursprünglich kein Risiko festgestellt wurde, sollte bei der nächsten Gelegenheit eine detaillierte Risikobewertung in das Dossier aufgenommen werden (z. B. bei der Einreichung einer Qualitätsänderung).
- CTD-Reihenfolge: Stellen Sie sicher, dass die Risikobewertung in der CTD-Sequenz (Common Technical Document) dokumentiert ist.
Umgang mit Änderungen in der Risikobewertung:
- Produktlebenszyklus-Management: Alle Änderungen an der ursprünglichen Risikobewertung müssen während des Produktlebenszyklus verwaltet werden.
- Einreichungsanforderungen: Ein entsprechendes Verfahren ist bei der MHRA einzureichen, zusammen mit einem Anschreiben und allen relevanten Belegdaten. Dies sollte bei der nächsten Einreichung von Qualitätsänderungen erfolgen.
Leitfaden zur Meldung von NDSRIs für die PMDA (Japan)
Die japanische Behörde für Arzneimittel und Medizinprodukte (PMDA) hat spezifische Anforderungen für die Meldung von N-Nitrosamin-bezogenen Verunreinigungen (NDSRIs) festgelegt, wenn die Werte die zulässige Aufnahmemenge überschreiten. Hier sind die wichtigsten Punkte und Meldeanforderungen:
Meldepflicht: Wenn die Konzentration von N-Nitrosaminen den zulässigen Grenzwert für die Aufnahme überschreitet, müssen die folgenden Informationen in den Bericht aufgenommen werden:
Name und Gehalt: Geben Sie den Namen und die Konzentration der N-Nitrosamine, die den Grenzwert überschreiten, klar und deutlich an.
Erforderlichkeit: Geben Sie an, ob aufgrund der Ergebnisse ein Produktrückruf erforderlich ist.
Bewertungsmethoden und Standards: Beschreiben Sie die spezifischen Bewertungsmethoden und -standards, die verwendet wurden.
Gemessene Partien und Überschreitungen: Geben Sie Einzelheiten zu den gemessenen Partien, zu den Partien, die die Grenzwerte überschreiten, und zu ihrem Verteilungsstatus an.
Verteilungsstatus: Beschreiben Sie den Verteilungsstatus jedes betroffenen Loses.
Vertriebsstatus: Geben Sie den aktuellen Vertriebsstatus des Produkts an.
Auswirkung aufgrund einer Lieferunterbrechung: Beurteilen Sie die Auswirkungen auf den Markt aufgrund einer eventuellen Aussetzung der Lieferungen.
Auswirkungen aufgrund der Rücknahme: Beurteilen Sie die Auswirkungen auf den Markt, wenn eine Rücknahme (Rückruf) des Produkts erforderlich ist.
Ursprung der Kontamination: Geben Sie Informationen über den Ursprung der Nitrosaminkontamination an, einschließlich aller vermuteten Quellen.
Status der Maßnahmen in Übersee: Berichten Sie über alle Maßnahmen, die in Bezug auf die Kontamination in Übersee getroffen wurden.
Datum der Fertigstellung: Die Schritte 2 und 3 für Bestätigungstests und Risikobewertung sollten bis zum 31. Oktober 2024 abgeschlossen sein.
Berichtsformat: Die PMDA schreibt kein bestimmtes Format für den Bericht vor. Es müssen jedoch alle oben genannten Informationen enthalten sein, um eine umfassende Berichterstattung zu gewährleisten.
NDSRI-Berichtsleitfaden für Health Canada
Health Canada hat spezifische Richtlinien für die Meldung und den Umgang mit Nitrosamin Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs), wenn die Werte die zulässige Aufnahmegrenze überschreiten.
Health Canada verlangt eine gründliche Überprüfung der wissenschaftlichen Daten im Zusammenhang mit diesen Risikominderungsmaßnahmen, um die Sicherheit und Einhaltung der Vorschriften zu gewährleisten. Dieser Überprüfungsprozess muss abgeschlossen sein, bevor der Hersteller irgendwelche Änderungen vornimmt.
Hier sind die wichtigsten Punkte:
Meldepflicht: Eine Meldung an Health Canada ist nur erforderlich, wenn die Konzentration von N-Nitrosaminen den zulässigen Grenzwert für die Aufnahme überschreitet.
Abschlusstermin: Das Abschlussdatum für Schritt 3 wurde auf den 1. August 2025 verlängert. Das Leitliniendokument wurde aktualisiert, um darauf hinzuweisen, dass die Frist für den Abschluss von Änderungen an der Marktzulassung (Schritt 3 der Aufforderung von Health Canada zur Überprüfung) für Arzneimittel, die chemisch synthetisierte und halbsynthetische pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, sowie für biologische und radiopharmazeutische Arzneimittel auf den 1. August 2025 verlängert wurde.
Einreichungsdetails/Schritt 3 Änderungen zur Risikominderung:
- Diese Änderungen sind auf potenzielle Sicherheitsbedenken zurückzuführen und erfordern eine kritische Prüfung der wissenschaftlichen Daten durch Health Canada, bevor der Hersteller sie umsetzen kann.
- Für Arzneimittel mit chemisch-synthetischen und halbsynthetischen Wirkstoffen: Einreichung als Stufe I – Ergänzungen oder DIN-Änderungen (Post-Drug Identification Number), je nach Fall.
- Für biologische und radiopharmazeutische Produkte: Reichen Sie die Anträge als Stufe I – Ergänzungen, Stufe II – anzeigepflichtige Änderungen oder Post-Drug Identification Number (DIN)-Änderungsanträge (PDCs) ein, je nach Sachlage.
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
