Big Data und die Chemieinformatik revolutionieren den Ansatz der Pharmaindustrie zur Erkennung von Nitrosamin-Verunreinigungen, indem sie fortschrittliche Analysemethoden nutzen, um die Risiken dieser krebserregenden Verbindungen in Arzneimitteln zu identifizieren und zu bewerten 1. Dieser Fortschritt wird durch die Entwicklung einer substrukturbasierten Screening-Methode unter Verwendung von DataWarrior unterstrichen, einer Open-Source-Software, mit der sich potenzielle Nitrosamin-Verunreinigungen in einer Reihe von Arzneimitteln aufspüren lassen 1. Die Dringlichkeit dieser Aufgabe wird dadurch unterstrichen, dass 192 Arzneimittel identifiziert wurden, die theoretisch mit Nitrosaminen verunreinigt sein könnten, von denen viele zuvor unentdeckt waren, was die entscheidende Rolle dieser Technologien für den Schutz der öffentlichen Gesundheit unterstreicht 1.
Da die Industrie mit den Herausforderungen konfrontiert ist, die Nitrosamine darstellen – Verbindungen, die mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten wie Speiseröhrenkrebs in Verbindung gebracht werden, wenn sie Substanzen wie N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosonornicotin (NNN) ausgesetzt sind, die in Arzneimitteln wie Valsartan und Ranitidin enthalten sind -, stellt die Verwendung von Big Data bei der Nitrosamin-Risikobewertung einen Hoffnungsschimmer dar 1. Dieser maßgeschneiderte Ansatz macht sich die Spezifität von acht Dimethylaminen (DMA) zunutze ,1. Durch die Validierung dieser Methoden anhand umfangreicher Literaturdaten und das Erreichen einer hohen Nachweisempfindlichkeit wird der Grundstein für eine zunehmend proaktive und präventive Strategie gegen die Bedrohung durch Nitrosamine in Arzneimitteln gelegt 1.
Verständnis von Nitrosaminen und ihren Risiken
Nitrosamine sind eine Gruppe von chemischen Verbindungen, von denen einige krebserregend sind. Sie können während des Herstellungsprozesses von Arzneimitteln oder während der Lagerung der Medikamente entstehen. Das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln stellt ein erhebliches Gesundheitsrisiko dar und hat die Regulierungsbehörden weltweit veranlasst, strenge Grenzwerte und Richtlinien für ihre zulässigen Werte festzulegen.
Nitrosamine gelten als wahrscheinliche Karzinogene für den Menschen und stellen ein erhebliches Gesundheitsrisiko dar, insbesondere im pharmazeutischen Bereich, wo die langfristige Einnahme von Medikamenten üblich ist 26. Diese Verbindungen sind nicht von Natur aus krebserregend, sondern bedürfen einer Stoffwechselaktivierung, um sich in DNA-alkylierende Stoffe umzuwandeln, die Mutationen hervorrufen und potenziell zu Krebs führen können8. Diese Aktivierung beinhaltet in der Regel die Umwandlung von α-Hydroxynitrosaminen in stabilere Nitrosamide, die ebenfalls zur DNA-Alkylierung fähig sind 3.
- Bildung und Vorhandensein: Nitrosamine können bei der Herstellung von Arzneimitteln durch Reaktionen zwischen Nitraten und Aminen entstehen. Sie kommen in der Umwelt häufig vor und sind in verschiedenen Lebensmitteln und Wasserquellen enthalten 4.
- Regulatorische Aufsicht: Die FDA hat für mehrere Nitrosamine, darunter NDMA und NDEA, Grenzwerte für die zulässige Aufnahme festgelegt, um das Risiko, das sie in pharmazeutischen Produkten darstellen, zu beherrschen 2.
- Gesundheitliche Auswirkungen: Eine Exposition gegenüber Nitrosaminen oberhalb der zulässigen Werte, insbesondere über längere Zeiträume, wird mit einem erhöhten Krebsrisiko in Verbindung gebracht. Dies hat zu regulatorischen Maßnahmen wie der Rücknahme von Ranitidin-Produkten vom Markt geführt 45.
Prozessablauf in der pharmazeutischen Produktion
- Hersteller von pharmazeutischen Wirkstoffen (API) müssen die Reaktionsbedingungen, einschließlich der Reaktanten und spezifischen Bedingungen, bewerten, die für die Beurteilung des Nitrosaminrisikos im API-Herstellungsprozess entscheidend sind 10.
- Eine neue Strategie besteht darin, die mögliche Nitrosierung von Aminvorläufern während der Arzneimittelentwicklung und -zulassung vorherzusagen und zu untersuchen 10.
- Die Optimierung des Herstellungsprozesses, einschließlich der Gestaltung des Syntheseweges (ROS), ist von wesentlicher Bedeutung, um die Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen zu minimieren 2.
- Die Hersteller von Wirkstoffen müssen unbedingt ihre Lieferketten überprüfen und gefährdete Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte überwachen, um eine Nitrosaminkontamination zu verhindern 2.
- Der Herstellungsprozess umfasst die Umwandlung von Rohstoffen in ein Endprodukt, einschließlich Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Verpackungsmaterialien, wobei jede Komponente bis zur Ursprungscharge zurückverfolgt werden kann 11.
- In kritischen Phasen von den Rohstoffen bis zum verpackten Endprodukt werden Tests durchgeführt, um Qualität und Konformität zu gewährleisten 11.
- Laborinformationsmanagementsysteme (LIMS) für die pharmazeutische Produktion sollten Funktionen für die Verwaltung von Proben, Testergebnissen, Kalibrierungen, Beständen und Aufzeichnungen über Mitarbeiterschulungen enthalten, um die gesetzlichen Vorschriften wie FDA 21 CFR Part 11 zu erfüllen. 11.
- Ein Prozessflussdiagramm (Process Flow Diagram, PFD) stellt die Schritte im Herstellungsprozess visuell dar und ist für die Definition, Analyse und Verbesserung des Prozesses unerlässlich 12.
- Detaillierte Flussdiagramme zeigen jeden Schritt des Prozesses und helfen dabei, verbesserungswürdige Bereiche zu identifizieren und die Einhaltung von Qualitätsstandards zu gewährleisten 12.
Wie verbessern Big Data die Nitrosamin-Risikobewertung?
Big Data revolutioniert die Art und Weise, wie die Pharmaindustrie die mit Nitrosaminen verbundenen Risiken bewertet und verwaltet. Durch die Integration fortschrittlicher Analysen sind die Hersteller nun in der Lage, die potenzielle Bildung von Nitrosaminen vorherzusagen und diese Risiken wirksam zu mindern. Hier erfahren Sie, wie Big Data zur Nitrosamin-Risikobewertung beiträgt:
- Mithilfe von maschinellem Lernen und fortschrittlicher Analytik können Big Data die Wahrscheinlichkeit der Nitrosaminbildung vorhersagen. Prognosemodelle können historische Daten analysieren, um Trends zu erkennen und potenzielle Risiken vorherzusagen, so dass proaktive Maßnahmen zur Minderung dieser Risiken möglich sind.
- Prädiktive Risikominderung: Durch die Analyse großer Datenmengen im Zusammenhang mit Produktionsprozessen, Rohstoffen und Umweltbedingungen ermöglicht Big Data die Vorhersage von Nitrosamin-Risiken, bevor sie in pharmazeutischen Produkten auftreten 14.
- Echtzeit-Warnungen: Big-Data-Plattformen können die Echtzeitüberwachung von Fertigungsprozessen unterstützen. Durch die kontinuierliche Analyse von Datenströmen können Unternehmen Anomalien erkennen, die auf die Bildung von Nitrosaminen hindeuten könnten, und sofortige Korrekturmaßnahmen ergreifen. Hochentwickelte Algorithmen bieten Echtzeit-Überwachungsfunktionen, die Hersteller auf potenzielle Nitrosaminprobleme aufmerksam machen und sofortige Maßnahmen zur Vermeidung von Kontaminationen ermöglichen
- Verfolgung unerwünschter Ereignisse: Big-Data-Tools helfen bei der kontinuierlichen Überwachung nach der Markteinführung, indem sie unerwünschte Ereignisse und Verbraucherbeschwerden im Zusammenhang mit der Nitrosaminexposition überwachen und so die Sicherheit und Einhaltung der Vorschriften gewährleisten 14.
- Verbesserte Zusammenarbeit: Plattformen für die gemeinsame Nutzung von Daten erleichtern den Informationsaustausch zwischen den Beteiligten und fördern gemeinsame Anstrengungen zur Minimierung der mit Nitrosaminen verbundenen Risiken 14.
- Maschinelles Lernen bei der Vorhersage von Verunreinigungen: Mithilfe von Algorithmen des maschinellen Lernens kann die prädiktive Verunreinigungsanalyse Muster erkennen, die die Wahrscheinlichkeit von Nitrosamin-Verunreinigungen vorhersagen und so die Bewertung der Materialsicherheit verbessern 16.
- Gemeinsame Nutzung von Nitrosamin-Daten: Initiativen wie die Datenaustauschprojekte Vitic Nitrites und Vitic Complex Nitrosamines ermöglichen den Austausch wichtiger Analysedaten. Dies unterstützt wissenschaftlich fundierte Risikobewertungen und verringert die Notwendigkeit umfangreicher Arzneimittelprüfungen, wodurch der Arbeitsablauf gestrafft und branchenweite Sicherheitsstandards gefördert werden 17.
Die Aufsichtsbehörden verlangen eine detaillierte Dokumentation und Risikobewertung für Nitrosamine. Big-Data-Analysen erleichtern die Erstellung umfassender Berichte, die die Einhaltung dieser strengen Vorschriften nachweisen und so kostspielige Strafen vermeiden und den Marktzugang sichern.
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Zukünftige Trends im Nitrosamin-Risikomanagement
Um Nitrosamin-Risiken effektiv zu managen, ist es von entscheidender Bedeutung, sich in der komplexen Landschaft der globalen Vorschriften zurechtzufinden. Ein globaler Partner ist unverzichtbar, um die unterschiedlichen Anforderungen der verschiedenen Aufsichtsbehörden in den einzelnen Ländern zu verstehen und zu erfüllen sowie sich an die sich entwickelnden Rechtsvorschriften zu Nitrosaminen anzupassen. Dieser Ansatz gewährleistet eine einheitliche Strategie zur Minderung der mit Nitrosaminkontaminationen in pharmazeutischen Produkten verbundenen Risiken 19.
Künftige Trends im Nitrosamin-Risikomanagement können von der strategischen Auswahl der Rohstoffe und Verarbeitungstechniken durch die Hersteller von Hilfsstoffen erheblich profitieren. Durch die Wahl von Materialien und Verfahren, die den Nitritgehalt von Natur aus reduzieren, können die Hersteller das Gesamtrisiko der Nitrosaminbildung verringern, insbesondere bei Arzneimittelformulierungen, die anfällige Amine enthalten. Diese proaktive Maßnahme kann zu sichereren pharmazeutischen Produkten und besseren Ergebnissen für die öffentliche Gesundheit führen 29.
Jüngste Datenbankanalysen haben die Variabilität des Nitritgehalts in verschiedenen Chargen und von verschiedenen Herstellern von Hilfsstoffen aufgezeigt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hauptverantwortlichen für den Nitritgehalt in festen Darreichungsformen die in großen Mengen verwendeten Hilfsstoffe sind, die im Allgemeinen niedrige Nitritgehalte und eine geringe Variabilität aufweisen. Erhebliche Unterschiede im Nitritgehalt von Hilfsstoffen verschiedener Hersteller lassen jedoch auf Variationen bei den Ausgangsmaterialien oder den Herstellungsverfahren schließen. Diese Erkenntnisse können den Herstellern bei der Auswahl der richtigen Anbieter und Hilfsstoffe helfen, um die Nitrosaminrisiken zu minimieren 29.
Fallstudie: Prädiktive Analytik in der Medikamentenherstellung
Ein führendes Pharmaunternehmen sah sich mit der Herausforderung konfrontiert, den Nitrosamingehalt während der Arzneimittelsynthese zu kontrollieren, was angesichts der strengen behördlichen Vorschriften für diese Verbindungen ein kritisches Problem darstellt. Um dieses Problem zu lösen, implementierte das Unternehmen eine hochentwickelte Big-Data-Analyseplattform zur Überwachung und Vorhersage der Bildung von Nitrosaminen während des gesamten Herstellungsprozesses.
Die Analyseplattform integriert Daten aus verschiedenen Quellen, darunter historische Produktionsdaten, Umweltbedingungen, Rohstoffqualität und Prozessparameter. Durch den Einsatz von Algorithmen des maschinellen Lernens und Vorhersagemodellen identifizierte die Plattform Muster und Korrelationen, die mit herkömmlichen Methoden nicht zu erkennen waren.
Ergriffene Schlüsselmaßnahmen:
- Datenintegration und -analyse: Die Plattform konsolidierte große Datenmengen aus verschiedenen Phasen des Herstellungsprozesses. Dazu gehörten Informationen über Temperatur, Druck, pH-Wert und chemische Konzentrationen.
- Prädiktive Modellierung: Fortschrittliche Algorithmen analysierten die Daten, um die Nitrosaminbildung unter verschiedenen Bedingungen vorherzusagen. Die Modelle wurden kontinuierlich mit neuen Daten verfeinert, wodurch ihre Genauigkeit im Laufe der Zeit verbessert wurde.
- Überwachung in Echtzeit: Die Plattform bot Echtzeit-Überwachungsfunktionen, die es dem Unternehmen ermöglichten, Abweichungen von den optimalen Bedingungen zu erkennen und sofortige Anpassungen des Herstellungsprozesses vorzunehmen.
- Proaktive Anpassungen: Durch die Vorhersage potenzieller Spitzenwerte bei den Nitrosamingehalten war das Unternehmen in der Lage, die Prozessparameter proaktiv anzupassen, z. B. durch Änderung der Reaktionszeiten und Anpassung der Chemikalienzufuhr, um die Nitrosaminbildung zu minimieren.
Erzielte Ergebnisse:
- Verringerung der Nitrosamingehalte: Das Unternehmen konnte den Nitrosamingehalt um 30 % senken und damit das mit diesen Verbindungen verbundene Risiko in seinen Produkten deutlich verringern.
- Einhaltung gesetzlicher Vorschriften: Durch die Beibehaltung der Nitrosamingehalte innerhalb der zulässigen Grenzwerte konnte das Unternehmen die Einhaltung internationaler behördlicher Normen sicherstellen und so potenzielle Rückrufaktionen und Marktrücknahmen vermeiden.
- Verbesserte Prozesseffizienz: Die aus der Predictive Analytics-Plattform gewonnenen Erkenntnisse führten auch zu einer Verbesserung der Gesamteffizienz der Prozesse, zur Verringerung der Verschwendung und zur Optimierung der Ressourcennutzung.
Diese Fallstudie unterstreicht die transformative Wirkung der prädiktiven Analytik in der pharmazeutischen Produktion und zeigt, wie datengesteuerte Ansätze die Produktsicherheit erhöhen, die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften gewährleisten und die betriebliche Effizienz verbessern können.
Referenzen
[1] – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9931005/
[2] – https://www.fda.gov/media/141720/download
[3] – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5752321/
[4] – https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/what-know-and-do-about-possible-nitrosamines-your-medication
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[6] – https://www.sciencedirect.com/topics/earth-and-planetary-sciences/nitrosamine
[7] – https://www.safecosmetics.org/chemicals/nitrosamines/
[8] – https://en.wikipedia.org/wiki/Nitrosamine
[9] – https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities
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[11] – https://www.autoscribeinformatics.com/resources/blog/pharmaceutical-manufacturing-flows-making-the-complex-easy
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[18] – https://themedicinemaker.com/fileadmin/White_Papers/Nitrosamines-White-paper-FINAL.pdf
[19] – https://www.drugdiscoverytrends.com/nitrosamine-risk-mitigation-drug-safety/
[20] – https://www.chromatographyonline.com/view/new-method-developed-to-detect-n-nitrosamines-in-pharmaceuticals
[21] – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9603764/
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[24] – https://theanalyticalscientist.com/techniques-tools/nipping-nitrosamines-in-the-bud
[25] – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8653666/
[26] – https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4155/bio-2022-0091
[27] – https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/204370/pharmaceutical-industry-2023-in-retrospect/
[28] – https://www.efpia.eu/media/676632/efpia-nitrosamines-quality-risk-management-workflows-sep-2022.pdf
[29] – https://www.jpharmsci.org/article/S0022-3549(22)00168-X/fulltext
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
