Letzte Aktualisierung am 15.11.2024
Was ist eine Reinigungsvalidierung?
Die Reinigungsvalidierung ist ein systematischer Prozess, um nachzuweisen, dass ein Reinigungsverfahren Rückstände wie Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Reinigungsmittel konsistent und effektiv entfernt, sodass die Produktqualität zukünftiger Chargen nicht beeinträchtigt wird.
Die Reinigungsvalidierung umfasst den gesamten Reinigungsprozess, von der Auswahl der Reinigungsmittel über die Probenahmeverfahren und die Festlegung von Akzeptanzkriterien bis hin zur Prüfung und Dokumentation.
Reinigungsvalidierung wird vor der Einführung neuer Produkte oder bedeutenden Änderungen im Reinigungsprozess durchgeführt. Sie erfolgt nicht routinemäßig, sondern wenn es erforderlich ist, beispielsweise beim Wechsel von Produkten oder bei der Aufrüstung von Geräten.
Eine erfolgreiche Reinigungsvalidierung führt zu einem validierten Reinigungsverfahren, das dokumentiert und als Standardarbeitsanweisung (SOP) für die Routinereinigung verwendet wird.
Die Reinigungsvalidierung bestätigt, dass ein Reinigungsverfahren Rückstände effektiv von den Anlagen entfernt hat, wobei der Fokus auf spezifischen Chargen liegt und stellt sicher, dass die Sauberkeitskriterien am Ende jedes Reinigungszyklus erfüllt sind.
Schritte zur Einhaltung der Reinigungsvalidierung
Der erste Schritt bei der Gestaltung eines Reinigungsvalidierungsprogramms besteht darin, den Umfang und die Ziele zu definieren. Diese grundlegende Phase gibt die Richtung für den gesamten Validierungsprozess vor und stellt sicher, dass dieser sowohl umfassend als auch auf kritische Bereiche fokussiert ist.
Die Entwicklung eines Reinigungsprotokolls ist der erste Schritt, in dem Verfahren, Reinigungsmittel, Ausrüstung und beteiligtes Personal sowie Akzeptanzkriterien detailliert beschrieben werden. Die Hersteller müssen ein Validierungsprotokoll erstellen, in dem Tests, Kriterien, Probenumfang, Standorte, Methoden und Grenzwerte für jedes Reinigungsverfahren festgelegt sind. Es sollte auch die Anzahl der notwendigen Validierungsläufe zur Sicherstellung der Wirksamkeit bestimmen. Eine konsequente Schulung der Bediener nach diesem Protokoll ist für die korrekte Durchführung der Reinigungsvalidierungsverfahren entscheidend.
Bevor die Reinigungsvalidierung beginnt, sollte eine Risikoanalyse durchgeführt werden, um potenzielle Kontaminationsquellen zu identifizieren. Dies hilft dabei, die Bereiche der Anlage zu bestimmen, die während der Reinigung besondere Aufmerksamkeit benötigen. Durch die Priorisierung basierend auf dieser Analyse wird sichergestellt, dass kritische Bereiche, die das höchste Risiko für die Produktqualität und die Patientensicherheit darstellen, im Fokus stehen.
Die Hersteller müssen maßgeschneiderte Reinigungsverfahren für jede Anlage oder jeden Prozess erstellen, wobei sie die Reinigungsmittel, Methoden und Frequenzen festlegen. Diese Verfahren sollten die Materialverträglichkeit, Validierungsgrenzen und Vorschriften berücksichtigen.
Der nächste Schritt besteht darin, das Reinigungsprotokoll zu befolgen und alle Geräte und Oberflächen gründlich zu reinigen und zu desinfizieren. Dies sollte von geschultem Personal und gemäß den Anweisungen des Reinigungsmittelherstellers durchgeführt werden.
Nachdem der Reinigungsprozess abgeschlossen ist, müssen Proben von verschiedenen Teilen der Anlage entnommen und getestet werden, um zu überprüfen, ob die Akzeptanzkriterien erfüllt sind. Dies beinhaltet die Analyse der Proben auf Verunreinigungen und die Dokumentation der Ergebnisse. Hersteller müssen einen Probenahmeplan entwickeln, der bestimmt, wo und wie oft Proben während der Reinigung entnommen werden.
Sowohl die visuelle Inspektion als auch analytische Tests sind wichtig, um die effektive Entfernung von Rückständen und Verunreinigungen sicherzustellen, häufig unter Verwendung von Methoden wie Chromatographie oder Spektroskopie. Der Reinigungsvalidierungsprozess umfasst mehrere Schritte, um sicherzustellen, dass Geräte und Prozesse gründlich gereinigt und frei von Verunreinigungen sind.
Die Hersteller beginnen mit der Reinigungsvalidierung, nachdem sie Verfahren, Probenahmepläne und Validierungsprotokolle erstellt haben. Sie führen die Reinigung gemäß dem Protokoll durch, entnehmen Proben und analysieren diese auf Verunreinigungen. Dieser Prozess wird wiederholt, um Konsistenz zu gewährleisten.
Nach den Reinigungsvalidierungsläufen analysieren die Hersteller die Testdaten, um sie mit den Akzeptanzkriterien des Validierungsprotokolls zu vergleichen. Durch die Erfüllung der Kriterien wird der Reinigungsprozess validiert.
Ein detaillierter Bericht, der Verfahren, Ergebnisse und Schlussfolgerungen dokumentiert, ist für die behördliche Einhaltung erforderlich. Der Prozess ist iterativ und erfordert die Untersuchung und Behebung von Abweichungen oder Fehlern vor der Validierung. So wird sichergestellt, dass die Reinigungsverfahren Rückstände und Verunreinigungen effektiv und konsistent entfernen.
Bringen Sie Ihr Pharma-Geschäft auf die nächste Ebene
Welche Arten von Reinigungsverfahren werden bei der Reinigungsvalidierung eingesetzt?
Die Reinigungsmethoden werden je nach Geräten, Anlagen, Produkt und Kontaminationsquelle ausgewählt. Sie sind entscheidend für eine gründliche Reinigung, die Entfernung von Verunreinigungen und die Verringerung des Risikos einer Produktverunreinigung.
In der pharmazeutischen Industrie ist die manuelle Reinigung die primäre Methode zur Reinigung von Teilen, die in direktem Kontakt mit Lösungen stehen. Dabei werden die Komponenten mit Bürsten, Schwämmen oder Tüchern unter Verwendung von detergenzbasierten Lösungen geschrubbt, um Verunreinigungen zu entfernen.
Nicht dedizierte Geräte wie Mischbehälter, Granulatoren und Mischer können aufgrund ihrer kleineren Größe und Portabilität manuell gereinigt werden. Auch Tablettenpressen, Abfüllmaschinen und andere Geräte werden manuell gereinigt. Wasser, insbesondere gereinigtes und destilliertes Wasser, wird häufig zur Reinigung von löslichen Rückständen verwendet, während für unlösliche Rückstände andere Reinigungsmittel eingesetzt werden. Die Wahl des Reinigungsmittels hängt von Faktoren wie dem vorherigen Produkt, der Gerätekompatibilität, der Benutzerfreundlichkeit, der Rückstandsabtragung, den erforderlichen Kontaktzeiten und den mikrobiellen Zielsetzungen ab.
Die CIP ist eine Methode, die in der Pharmaindustrie verwendet wird, um Geräte ohne Demontage zu reinigen. Dabei wird eine detergenzbasierte Lösung durch das zusammengebaute Gerät zirkuliert, um Verunreinigungen effektiv zu entfernen. Dieses System nutzt feststehende oder rotierende Sprühvorrichtungen sowie einen Waschtank, eine Umwälzpumpe und Rohrleitungen, um eine gründliche Reinigung, auch in schwer zugänglichen Bereichen, zu gewährleisten. Große Verarbeitungsgeräte wie Sterilisationstanks, Mischbehälter und Lagertanks sind mit einer automatischen CIP-Einrichtung ausgestattet.
CIP umfasst typischerweise die Verwendung von frischem destilliertem Wasser, das durch feststehende Sprühkugeln zur gründlichen Reinigung von Behältern oder direkt in Rohrleitungen gesprüht wird. Kritische Parameter wie Strömungsgeschwindigkeit, Temperatur und Reinigungsdauer müssen für jeden Validierungstest überprüft und dokumentiert werden. Anlagen mit CIP-Durchflussschaltern sollten die ordnungsgemäße Alarmfunktion sicherstellen.
Ultraschallreinigung nutzt hochfrequente Schallwellen, um Reinigungslösungen in Bewegung zu versetzen und Verunreinigungen von Oberflächen und Geräten zu entfernen.
Diese Methode, die in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet ist, taucht die Komponenten in eine Reinigungslösung und setzt sie Schallwellen aus, die mikroskopische Blasen erzeugen. Diese Blasen implodieren und schrubben Schmutz ab. Sie ist äußerst effektiv, umweltfreundlich und eignet sich zur Sterilisation von Verarbeitungs- und Verpackungsgeräten, vorausgesetzt, diese sind mit dem Prozess kompatibel.
Bei der Hochdruckreinigung werden mit Hochdruckwasserstrahlen Verunreinigungen von Geräten und Oberflächen entfernt.
Dampfstrahlen reinigen und sterilisieren Maschinen und Geräte durch die Verwendung von Hochdruckdampf zur Entfernung von Verunreinigungen. Diese Methode wird häufig in der pharmazeutischen Verarbeitung und Verpackung eingesetzt, um Hygiene und Sicherheit zu gewährleisten. In der Regel ist dieser Prozess automatisiert und integraler Bestandteil des Designs der meisten Hersteller.
Reinigungsmittel wie Detergenzien und Chemikalien sind besonders dann zu verwenden, wenn Wasser oder Lösungsmittel allein aufgrund von unlöslichen Materialien oder schwieriger zu reinigendem Equipment nicht wirksam sind. Es wird empfohlen, zugelassene Reinigungsmittel mit bekannten Zusammensetzungen zu verwenden, um eine einfache Entfernung von Rückständen zu gewährleisten. Stellen Sie sicher, dass nur zugelassene Desinfektionsmittel in Ihre Reinigungsverfahren integriert werden.
Richtlinien für die Reinigungsvalidierung
Die meisten Aufsichtsbehörden und Branchenverbände veröffentlichen Leitlinien für die Durchführung der Reinigungsvalidierung. Sichern Sie die pharmazeutische Qualität durch wissenschaftlich fundierte Qualitätssysteme. Führen Sie Risikobewertungen durch, um Kontaminationsquellen zu identifizieren und Reinigungsprozesse für eine effektive Entfernung von Verunreinigungen zu validieren. Führen Sie regelmäßig Reinigungsvalidierungen durch und dokumentieren Sie diese, um die Qualitätsstandards aufrechtzuerhalten.
Diese Grundsätze lassen sich wie folgt zusammenfassen.
1) Food and Drug Administration (FDA)
- FDA Cleaning Validation Guideline from CFR 211.67
- 21 CFR Part 211
- Inspection References: Guide to inspections validation of cleaning processes
2) European Medicines Agency (EMA)
3) Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)
- Cross-contamination in shared facilities – PI-043-1
- Guideline on Setting HBEL for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities
4) World Health Organization (WHO)
5) International Society For Pharmaceutical Engineering (ISPE)
- Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition
- Cleaning Validation Lifecycle – Applications, Methods, and Controls ISPE Cleaning Validation Guideline
6) Parenteral Drug Association (PDA)
Welche Anforderungen stellt die FDA an die Reinigungsvalidierung?
Die FDA legt strenge Anforderungen an die Reinigungsvalidierung fest, um sicherzustellen, dass die Reinigungs- und Desinfektionsverfahren effektiv sind und alle Kontaminanten entfernen können. In vielen Fällen wird dabei auf den 21 CFR 211.67 verwiesen. Was kritisiert die FDA? Kritisiert wurde, dass das Unternehmen nicht nachweisen konnte, dass Kontaminanten mit den angewendeten Reinigungs- und Desinfektionsverfahren entfernt werden können. Die einzige Maßnahme bestand in der visuellen Inspektion der Oberflächen.
- Geräte und Utensilien müssen regelmäßig gereinigt, gewartet und bei Bedarf desinfiziert oder sterilisiert werden, um Fehlfunktionen oder Verunreinigungen zu vermeiden, die die Sicherheit, Qualität oder Reinheit des Arzneimittels über die festgelegten Standards hinaus beeinträchtigen könnten.
Es müssen Verfahren zur Reinigung und Wartung von Geräten, die in der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, festgelegt und befolgt werden. Diese Verfahren umfassen die Zuweisung von Verantwortlichkeiten, Wartungspläne, detaillierte Reinigungsmethoden, Anweisungen zur Demontage und Wiederzusammenbau, Entfernung von Kennzeichnungen vorheriger Chargen, Schutz der sauberen Geräte und Inspektion der Sauberkeit vor der Verwendung.
- Über Wartung, Reinigung, Desinfektion und Inspektion sind Aufzeichnungen zu führen, die den Vorschriften entsprechen.
Was ist in einem Reinigungsvalidierungsprotokoll enthalten?
in Reinigungsvalidierungsprotokoll umfasst typischerweise Verfahren und Kriterien zur Überprüfung der Wirksamkeit der Reinigungsprozesse, die in pharmazeutischen oder Lebensmittelherstellungsanlagen verwendet werden.
Das Reinigungsvalidierungsprotokoll variiert je nach Anlage, Ausrüstung und Produkten. Es erfordert die Genehmigung durch das Anlagenmanagement und die Qualitätssicherung.
- Ziel des Validierungsprozesses: Dieser Abschnitt definiert die Ziele und bietet einen Überblick über den Reinigungsvalidierungsprozess, wobei sein Zweck betont und relevante regulatorische Anforderungen zusammengefasst werden.
- Definition des Geltungsbereiches:
Dieser Abschnitt definiert genau den Umfang der Reinigungsvalidierung, spezifiziert die Ausrüstung, Oberflächen, Systeme, die gereinigt werden müssen, und die damit verbundenen Produkte, die auf ihnen hergestellt werden.
- Verantwortlichkeiten: Hier werden die Rollen und Aufgaben des Personals, das am Reinigungsvalidierungsprozess beteiligt ist, genau festgelegt.
- Stillstandsintervall: Dieser Aspekt befasst sich mit der Zeitspanne zwischen dem Abschluss der Produktion und dem Beginn der Reinigungsverfahren.
- Reinigungsverfahren: Hier werden die vorgeschriebenen Reinigungsprotokolle für jedes Produkt, jedes Herstellsystem oder jede Geräteeinheit im Detail beschrieben.
- Probenahmeplan: Dieser Abschnitt erläutert die Probenahmestrategie, einschließlich der Anzahl der Proben, Probenahmestandorte und der angewendeten Methoden.
- Analysemethoden: Beschreibung der analytischen Techniken, die für die Probenanalyse verwendet werden, einschließlich Nachweisgrenzen, Präzisions- und Genauigkeitsparameter.
- Akzeptanzkriterien: Die Festlegung der Parameter für die Akzeptanz im Reinigungsvalidierungsprozess, einschließlich der maximal zulässigen Schadstoffwerte, fällt in diesen Abschnitt.
- Führung von Aufzeichnungen: Verfahren zur sorgfältigen Aufzeichnung aller Reinigungsaktivitäten, Probenahmen, Testergebnisse und eventueller Abweichungen oder Korrekturmaßnahmen während des Reinigungsvalidierungsprozesses.
- Anwendung des Bracketing-Konzepts: Dieser Abschnitt diskutiert die Anwendung eines „Bracketing“-Konzepts zur Erweiterung der Validierung auf andere Produkte, Prozesse oder Geräte.
- Anforderungen an die Revalidierung: Hier wird geklärt, unter welchen Umständen eine Re-Validierung erforderlich ist.
Ein abschließender Validierungsbericht, der von der Werksleitung genehmigt wird, bewertet den Reinigungserfolg und etwaige Einschränkungen. Der Prozess muss in einer SOP dokumentiert sein. Die Reinigungsprotokolle enthalten Details wie gereinigter Bereich/Ausrüstung, Reinigungsmittel, Zeit, SOP und vorheriges Produkt. Sie müssen vom Reiniger und Produktionsleiter unterschrieben und von der Qualitätssicherung überprüft werden.
Fazit
Die Reinigungsvalidierung ist in der pharmazeutischen Industrie entscheidend, um sicherzustellen, dass Reinigungsverfahren effektiv alle Rückstände entfernen und die Produktqualität erhalten. Der Prozess erfordert die Erstellung eines detaillierten Protokolls, das Ziele, Ausrüstungsdetails, Testmethoden und Sicherheitsmaßnahmen abdeckt. Die FDA gibt hierzu Richtlinien vor, die die Notwendigkeit schriftlicher Verfahren und Validierungsberichte betonen. Wesentliche Aspekte sind ein risikobasierter Ansatz, die Verwendung zugelassener Reinigungsmittel und die regelmäßige Überwachung. Insgesamt trägt die Reinigungsvalidierung wesentlich zur Produktsicherheit und Einhaltung regulatorischer Standards bei, wodurch Risiken wie Kreuzkontaminationen und Qualitätsmängel minimiert werden.
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
