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Ein vierstufiger Leitfaden für die Bewertung und Minderung von Nitrosaminrisiken

Einleitung

Wissenschaftler in einem modernen pharmazeutischen Labor verwenden fortschrittliche Analyseinstrumente, um auf Nitrosaminkontamination zu testen.

Nitrosamine können in verschiedenen Phasen der Arzneimittelentwicklung und -herstellung in pharmazeutische Produkte gelangen. Ein primärer Weg ist die Synthese von Wirkstoffen. Bestimmte Reaktionen oder Bedingungen während des Herstellungsprozesses können die Bildung von Nitrosaminen begünstigen. Darüber hinaus kann eine Verunreinigung durch Rohstoffe, Zwischenprodukte oder sogar das endgültige Arzneimittel entstehen, wenn diese mit nitrosierenden Stoffen in Kontakt kommen. Eine weitere mögliche Quelle ist der Abbau bestimmter Arzneimittelwirkstoffe im Laufe der Zeit, der zur Bildung dieser Verunreinigungen führt. Auch eine Kreuzkontamination während der Produktion, der Lagerung oder des Transports kann zum Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimittelprodukten beitragen.

Die Exposition gegenüber Nitrosaminen stellt ein ernstes Gesundheitsrisiko dar, da sie wahrscheinlich krebserregend für den Menschen sind und bei längerer Exposition oberhalb sicherer Werte Krebs verursachen können. Trotz des geringen Risikos in Arzneimitteln ist eine langfristige Exposition für Patienten, die sie zur Behandlung von Krankheiten wie Bluthochdruck und Diabetes benötigen, bedenklich. Jüngste Vorfälle, wie NDMA in Valsartan, führten zu umfangreichen Rückrufen, die den Ernst der Lage verdeutlichen. Nitrosamine, die in Arzneimitteln wie Ranitidin und Metformin gefunden wurden, führten zu behördlichen Maßnahmen, einschließlich Rückrufen und strengeren Richtlinien, die sich finanziell auf Big Pharma auswirken. Diese Vorfälle verdeutlichen die Notwendigkeit einer strengen Qualitätskontrolle und einer kontinuierlichen Überwachung, um die Arzneimittelsicherheit zu gewährleisten.

Ausführlicher Leitfaden zur Nitrosamin-Risikobewertung und -minderung

Der Weg von der vorläufigen Risikobewertung einer DP und/oder API (Drug Substance) bis zur Umsetzung von Maßnahmen zur Nitrosamin-Risikominderung erfordert akribische Aufmerksamkeit für Details, strenge Tests und eine proaktive Strategieumsetzung. Durch die Befolgung dieser Schritte können Pharmahersteller das Risiko einer Nitrosaminkontamination erheblich verringern und so sicherstellen, dass ihre Produkte sicher sind und den weltweiten Gesundheitsstandards entsprechen.

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Schritt 1: Vorläufige Risikobewertung - Schlüsselaktivitäten

Risikominderungsstrategien sind in der pharmazeutischen Industrie unerlässlich, um die potenzielle Bildung und das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln zu kontrollieren und zu verringern. Nach der Identifizierung und Bestätigung von Nitrosamin-Risiken ist die Umsetzung wirksamer Risikominderungsstrategien von entscheidender Bedeutung für die Gewährleistung der Produktsicherheit und der Einhaltung von Vorschriften. Im Folgenden werden die einzelnen Schritte bei der Umsetzung von Risikominderungsstrategien für Nitrosamine beschrieben:

Der erste Schritt der PRA besteht darin, alle relevanten Daten und Informationen über das pharmazeutische Produkt und seinen Herstellungsprozess zu sammeln. Dazu gehören:

  • DP-, API- und Hilfsstoff-Profile: Detaillierte Informationen über die chemischen Eigenschaften der in der Formulierung verwendeten Arzneimittel, Wirkstoffe und Hilfsstoffe. Dies ist entscheidend für die Identifizierung potenzieller Nitrosamin-Vorstufen.
  • Details zum Herstellungsprozess: Umfassende Dokumentation des Herstellungsprozesses mit Schwerpunkt auf Faktoren wie Temperatur, pH-Wert und das Vorhandensein von Katalysatoren, die die Nitrosaminbildung begünstigen könnten.
  • Historische Daten: Überprüfung historischer Chargenprotokolle, Testergebnisse und früherer Risikobewertungen in Bezug auf Nitrosamin oder verwandte Verunreinigungen


In diesem Schritt werden die gesammelten Informationen ausgewertet und analysiert, um bestimmte Bedingungen zu ermitteln, unter denen sich möglicherweise Nitrosamine bilden könnten. Zu den wichtigsten Überlegungen gehören:

  • Chemische Reaktionen: Verständnis der chemischen Reaktionen, die an der DP- oder API-Synthese beteiligt sind, insbesondere derjenigen, die Nitritquellen und sekundäre oder tertiäre Amine einbeziehen.
  • Reaktionsbedingungen: Bedingungen wie hohe Temperaturen, saure oder basische Umgebungen und bestimmte Lösungsmittelumgebungen, die die Nitrosaminbildung begünstigen könnten.
  • Verwendung von nitrithaltigen Materialien: Identifizierung von Rohstoffen, Reagenzien oder Verarbeitungshilfsmitteln, die Nitrite enthalten, die mit Aminen zu Nitrosaminen reagieren können.

Sobald die potenziellen Bedingungen für die Bildung von Nitrosaminen bekannt sind, besteht der nächste Schritt darin, die spezifischen Risikofaktoren zu ermitteln, die mit jeder Stufe des Herstellungsprozesses verbunden sind. Dies beinhaltet:

  • Materialrisiko: Bewertung des mit jedem verwendeten Material verbundenen Risikos, insbesondere derjenigen, die Nitrosaminvorläufer in den Prozess einbringen könnten.
  • Prozessrisiko: Bewertung jedes Schritts des Herstellungsprozesses, um festzustellen, wo sich Nitrosamine bilden könnten oder wo vorhandene Nitrosamine möglicherweise eingeführt oder konzentriert werden könnten.
  • Ausrüstungs- und Kontaminationsrisiko: Berücksichtigung der Rolle der Kreuzkontamination durch Ausrüstungen und Behälter, insbesondere durch solche, die zuvor mit nitrosaminhaltigen Produkten oder Nitritquellen verwendet wurden.

Anhand der Informationen aus den vorangegangenen Schritten wird eine vorläufige Bewertung des Risikoniveaus im Zusammenhang mit der Nitrosaminkontamination vorgenommen. Diese umfasst:

  • Risikobewertung: Zuweisung einer Risikobewertung auf der Grundlage der Wahrscheinlichkeit der Nitrosaminbildung und der potenziellen Exposition der Patienten.
  • Priorisierung von Risikobereichen: Hervorhebung von Bereichen mit hohem Risiko, die sofortige Aufmerksamkeit oder weitere Untersuchungen in nachfolgenden Phasen der Risikobewertung erfordern

Schritt 2: Bestätigungstests - Hauptaktivitäten

Bestätigungstests sind eine wesentliche Phase im Nitrosamin-Risikomanagementprozess bei der Arzneimittelherstellung. Nachdem eine vorläufige Risikobewertung auf ein potenzielles Risiko einer Nitrosaminkontamination hindeutet, werden Bestätigungstests durchgeführt, um das Vorhandensein von Nitrosaminen zu validieren und die Nitrosamingehalte zu quantifizieren. Dieser Schritt ist entscheidend für die Feststellung der Notwendigkeit einer weiteren Risikobewertung und von Strategien zur Risikominderung. In der Regel läuft es folgendermaßen ab:

Der Prozess beginnt mit der Entwicklung oder Optimierung empfindlicher Analysemethoden, wie GC-MS/MS oder LC-MS/MS, zum Nachweis von Nitrosaminen in Arzneimitteln (DP) und pharmazeutischen Wirkstoffen (API). Repräsentative Proben werden dann gemäß den behördlichen Vorgaben analysiert, um Nitrosamine nachzuweisen und zu quantifizieren. Die Ergebnisse werden zur Bewertung der potenziellen Exposition herangezogen und mit toxikologischen Schwellenwerten wie dem Acceptable Intake (AI) oder Threshold of Toxicological Concern (TTC) verglichen. Darüber hinaus wird eine gründliche Untersuchung des gesamten Synthese- und Herstellungsprozesses durchgeführt, um Phasen oder Bedingungen zu ermitteln, die die Bildung von Nitrosaminen begünstigen könnten.

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Bild von Freepik :Bestätigungsprüfungen werden vom Analyseteam im Labor durchgeführt.

Schritt 3: Schritte zur Umsetzung von Strategien zur Risikominderung

Risikominderungsstrategien sind in der pharmazeutischen Industrie unerlässlich, um die potenzielle Bildung und das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln zu kontrollieren und zu verringern. Nach der Identifizierung und Bestätigung von Nitrosaminrisiken ist die Umsetzung wirksamer Risikominderungsstrategien von entscheidender Bedeutung für die Gewährleistung der Produktsicherheit und der Einhaltung gesetzlicher Vorschriften. Im Folgenden werden die einzelnen Schritte bei der Umsetzung von Risikominderungsstrategien für Nitrosamine beschrieben:

Vor der Umsetzung spezifischer Strategien ist es wichtig, die Ergebnisse der Risikobewertungen und Bestätigungstests gründlich zu prüfen und zu analysieren, um die Quelle und das Ausmaß des Nitrosaminrisikos zu verstehen.

  • Identifizieren Sie Quellen und Ursachen: Stellen Sie fest, wo sich Nitrosamine bilden oder wo die Risiken im Herstellungsprozess oder in den Rohstoffen am höchsten sind.
  • Bewerten Sie die Risikostufen: Bewerten Sie die Risikostufen im Hinblick auf die potenzielle Exposition von Patienten und die Wahrscheinlichkeit, dass die gesetzlichen Grenzwerte überschritten werden.

Entwickeln Sie auf der Grundlage der Risikoanalyse umfassende Pläne zur Risikominderung, die speziell auf die ermittelten Risiken ausgerichtet sind.

  • Strategische Zielsetzungen: Definieren Sie klare Ziele für jede Minderungsstrategie, z. B. die Senkung der Nitrosaminwerte unter bestimmte Schwellenwerte oder die Beseitigung bestimmter Risikofaktoren.
  • Aktionspunkte: Führen Sie detaillierte Aktionspunkte auf, einschließlich Prozessänderungen, Materialersatz und Anlagenaufrüstungen.

Umsetzung von Änderungen im Herstellungsprozess, die die Bildung von Nitrosaminen verringern oder verhindern können.

  • Optimierung von Synthesewegen: Änderung der chemischen Synthesewege zur Vermeidung von Bedingungen oder Vorläufern, die zur Nitrosaminbildung führen.
  • Austausch von Rohstoffen: Ersetzen Sie Rohstoffe, von denen bekannt ist, dass sie zu Nitrosaminrisiken beitragen, durch sicherere Alternativen.
  • Verbesserte Prozesskontrollen: Einführung strengerer Kontrollen für kritische Prozessparameter wie Temperatur, pH-Wert und Reaktionszeiten.

In einigen Fällen kann eine Aufrüstung von Ausrüstung oder Einrichtungen erforderlich sein, um Strategien zur Risikominderung wirksam umzusetzen.

  • Installation von neuen Anlagen: Anschaffung und Installation moderner Anlagen, die eine bessere Kontrolle der Prozessbedingungen ermöglichen.
  • Änderungen an der Anlage: Änderungen am Anlagenlayout zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen und zur Verbesserung der Prozesseindämmung.

Verstärkung der Qualitätskontrollmaßnahmen zur Erkennung und Verhinderung der Nitrosaminbildung während des gesamten Produktionszyklus.

  • Regelmäßige Tests: Einführung regelmäßiger Testprotokolle in kritischen Produktionsstadien zur Überwachung des Nitrosamingehalts.
  • Schulung der Qualitätskontrolle: Schulung des Qualitätskontrollpersonals in neuen Testmethoden und in der Bedeutung der Überwachung auf Nitrosamine.

Aktualisieren oder erstellen Sie neue Standardarbeitsanweisungen, um sicherzustellen, dass alle Mitarbeiter mit den Änderungen vertraut sind und wissen, wie sie die neuen Prozesse konsequent umsetzen können.

  • SOPs aktualisieren: Überarbeiten Sie bestehende SOPs oder erstellen Sie neue, die die Änderungen zur Nitrosaminminderung widerspiegeln.
  • Kontrolle der Dokumentation: Stellen Sie sicher, dass alle Änderungen und Verfahren gut dokumentiert werden und für Schulungs- und Prüfungszwecke leicht zugänglich sind.

Aufklärung und Schulung aller relevanten Mitarbeiter über die neuen Strategien zur Risikominderung und die Änderungen im Herstellungsprozess.

  • Schulungssitzungen: Führen Sie umfassende Schulungen durch, in denen die Gründe für die Änderungen, die Einzelheiten der neuen Verfahren und die Bedeutung der Wachsamkeit bei der Vermeidung einer Nitrosaminkontamination erörtert werden.
  • Kontinuierliche Weiterbildung: Bieten Sie fortlaufende Schulungen und Aktualisierungen zum Nitrosamin-Risikomanagement an, sobald neue Informationen verfügbar sind.

Überwachen Sie nach der Umsetzung von Minderungsstrategien deren Wirksamkeit genau und nehmen Sie notwendige Anpassungen vor.

  • Überwachung der Effektivität: Verwenden Sie festgelegte Maßstäbe, um zu beurteilen, ob die Minderungsstrategien die beabsichtigten Ziele erreichen.
  • Kontinuierliche Verbesserung: Überprüfen Sie regelmäßig die Wirksamkeit der Minderungsmaßnahmen und passen Sie die Strategien bei Bedarf an, um eine kontinuierliche Verbesserung der Nitrosaminkontrolle zu gewährleisten.

Schritt 4: Schritte zur Einhaltung von Vorschriften und Dokumentation

 Im komplexen regulatorischen Umfeld der pharmazeutischen Industrie ist die Einhaltung von Vorschriften und die ordnungsgemäße Dokumentation von entscheidender Bedeutung, insbesondere beim Management von Risiken im Zusammenhang mit Nitrosaminen. Dieser Schritt stellt sicher, dass alle implementierten Minderungsstrategien nicht nur den einschlägigen Richtlinien und Vorschriften entsprechen, sondern auch für Inspektions- und Überprüfungszwecke sorgfältig dokumentiert werden. Im Folgenden finden Sie eine detaillierte Aufschlüsselung, wie Sie die Einhaltung von Vorschriften und die Dokumentation für die Nitrosaminkontrolle effektiv handhaben:

Verstehen der regulatorischen Anforderungen : Der erste Schritt zur Gewährleistung der Konformität besteht darin, die regulatorischen Anforderungen (FDA, EMA, ICH usw.) in Bezug auf Nitrosamine, die je nach Region und Produkttyp variieren können, genau zu kennen und auf dem neuesten Stand zu halten.

Entwicklung von Konformitätsplänen : Entwickeln Sie einen umfassenden Nitrosamin-Konformitätsplan, der auf die internen Qualitätsstandards und die Erwartungen der Behörden abgestimmt ist. Definieren Sie klare Ziele und skizzieren Sie spezifische Schritte, wie z. B. Prozessänderungen, Testprotokolle und Berichtsverfahren, um die Einhaltung der Vorschriften zu gewährleisten.

Dokumentationssysteme: Führen Sie Dokumentationssysteme ein, um sicherzustellen, dass alle Informationen im Zusammenhang mit dem Nitrosamin-Risikomanagement genau aufgezeichnet werden und leicht abrufbar sind. Implementieren Sie ein robustes Dokumentenkontrollsystem und führen Sie umfassende Aufzeichnungen über alle Risikobewertungen, Risikominderungsmaßnahmen, Testergebnisse und Konformitätsprüfungen.

Aktualisierung der behördlichen Unterlagen : Aktualisieren Sie die erforderlichen behördlichen Unterlagen, um alle Änderungen im Herstellungsprozess oder bei den Kontrollen im Zusammenhang mit Nitrosaminrisiken zu berücksichtigen. Wie Drug Master Files (DMFs) und Marktzulassungsdokumente. Sie müssen Änderungen an den Zulassungsunterlagen einreichen, wenn sich die Änderungen auf die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Endprodukts auswirken.

Mitarbeiterschulung: Stellen Sie sicher, dass alle betroffenen Mitarbeiter in den rechtlichen Aspekten der Nitrosaminkontrolle geschult werden und verstehen, wie wichtig die Einhaltung der Vorschriften ist.

Regelmäßige Audits und Selbstbeurteilungen: Regelmäßige Audits und Selbstbeurteilungen sind unerlässlich, um die Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften und internen Standards zu gewährleisten. Intern werden die Prozesse und die Dokumentation regelmäßig geprüft, und extern werden Vorbereitungen getroffen, um bei Prüfungen und Inspektionen durch die Aufsichtsbehörden mitzuwirken, um die vollständige Einhaltung der Vorschriften sicherzustellen.

Berichterstattung und Kommunikation: Aufrechterhaltung einer offenen Kommunikation mit den Aufsichtsbehörden und Gewährleistung der rechtzeitigen Vorlage der erforderlichen Berichte. Erstellung und Übermittlung von Berichten über Nitrosamin-Feststellungen oder Abhilfemaßnahmen an die Aufsichtsbehörden und Erstellung klarer Kommunikationsprotokolle, in denen die Zuständigkeiten und Verfahren festgelegt sind.

Überprüfung und Aktualisierung der Einhaltungsstrategien: Kontinuierliche Überprüfung und Aktualisierung der Strategien zur Einhaltung der Vorschriften, um ihre Robustheit und Relevanz aufrechtzuerhalten und sicherzustellen, dass sie den aktuellen gesetzlichen Standards entsprechen. Implementieren Sie eine Feedback-Schleife, die Audits, behördliche Inspektionen und Team-Feedback umfasst, um die Strategien zur Einhaltung der Vorschriften zu verbessern.

Zusammenfassung

Schlussfolgerung: Die wirksame Umsetzung von Strategien zur Risikominderung bei Nitrosaminen ist für Arzneimittelhersteller von entscheidender Bedeutung, um die Produktsicherheit zu gewährleisten und die behördlichen Vorschriften einzuhalten. Indem sie diese strukturierten Schritte befolgen, können die Hersteller Nitrosaminrisiken proaktiv angehen und die höchsten Qualitätsstandards für ihre Produkte aufrechterhalten. Dieser Prozess schützt nicht nur die Patienten, sondern stärkt auch die Integrität und Vertrauenswürdigkeit der pharmazeutischen Industrie.

Referenzen

Sagar Pawar

Sagar Pawar

Computer System Validation Specialist