FDA 21 CFR Teil 211 und Verständnis seiner Anforderungen

Mai 6, 2024

Was bedeutet FDA 21 CFR Teil 211?

Einführung

Die Einhaltung von 21 CFR 211 ist das Sprungbrett für Ihr Unternehmen, um die Definition der FDA für die aktuelle gute Herstellungspraxis (cGMP) zu erfüllen. Die Einhaltung von 21 CFR 211 beweist, dass Ihr Unternehmen über eine sichere, effektive, konsistente und qualitätsgeführte Arzneimittelherstellung verfügt.

FDA 21 CFR Part 211, auch bekannt als Current Good Manufacturing Practice (CGMP) für Fertigarzneimittel, ist eine Reihe von Vorschriften, die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) erlassen wurden. Sie beschreiben die Anforderungen an die Herstellung, Verarbeitung, Verpackung und Lagerung von Arzneimitteln, um deren Sicherheit, Identität, Stärke, Qualität und Reinheit zu gewährleisten. Sie ist der Goldstandard für die pharmazeutische Herstellungspraxis in den Vereinigten Staaten. Die Einhaltung dieser Vorschriften ist Voraussetzung dafür, dass Pharmaunternehmen die FDA-Zulassung für ihre Produkte erhalten und aufrechterhalten können.

Die Einhaltung von 21 CFR Part 211 und die damit verbundenen Kontrollen für computergestützte Systeme gewährleisten die Einhaltung der US-Vorschriften und erleichtern den internationalen Marktzugang und die Akzeptanz.

Eine FDA-Inspektion der Datenintegrität einer Arzneimittelherstellungsanlage konzentriert sich auf die Validierung von Computersystemen, computergenerierte, mit Zeitstempeln versehene Prüfpfade, die Möglichkeit der FDA, Aufzeichnungen zu inspizieren, zu überprüfen und zu kopieren, sowie die ordnungsgemäße Aufbewahrung von Aufzeichnungen auf der Grundlage einer begründeten und dokumentierten Risikobewertung und einer Bestimmung des Wertes der Aufzeichnungen im Laufe der Zeit“.

Wie 21 CFR Teil 211 Kontrollen über computergestützte Systeme?

21 CFR Part 211.68 schreibt strenge Kontrollen für computergestützte Systeme in der pharmazeutischen Produktion vor, um die Integrität und Sicherheit von Produktions- und Kontrollunterlagen zu gewährleisten. Diese Vorschrift ist von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Qualität und Sicherheit von pharmazeutischen Produkten.

In 21 CFR Part 211.68 geht es darum, die Integrität und Sicherheit von Daten in computergestützten Systemen zu gewährleisten, die bei der Herstellung und Kontrolle von pharmazeutischen Produkten eingesetzt werden. Die Vorschrift schreibt strenge Kontrollen dieser Systeme vor, um sicherzustellen, dass nur autorisiertes Personal Änderungen an kritischen Aufzeichnungen, wie z. B. Master Production und Control Records, vornehmen kann. Die Verordnung betont, wie wichtig es ist, die Richtigkeit der in diese Systeme eingegebenen und von ihnen ausgegebenen Daten zu überprüfen, wobei Umfang und Häufigkeit dieser Überprüfungen auf die Komplexität und Zuverlässigkeit des Systems abgestimmt werden müssen.

Darüber hinaus wird die Führung von Sicherungsdateien für die in diese Systeme eingegebenen Daten vorgeschrieben, um sie vor Datenverlust zu schützen, außer in Fällen, in denen Daten, wie bestimmte Berechnungen im Zusammenhang mit Laboranalysen, durch den Computerisierungsprozess überflüssig geworden sind. In solchen Fällen ist es wichtig, eine schriftliche Aufzeichnung des Computerprogramms zusammen mit den relevanten Validierungsdaten aufzubewahren, um seine Genauigkeit und Zuverlässigkeit zu belegen. Um die Integrität der Sicherungsdaten zu gewährleisten, schreibt die Verordnung vor, dass Ausdrucke oder alternative Speichermethoden (z. B. Duplikate, Bänder, Mikrofilm) verwendet werden müssen. Diese sollten so konzipiert sein, dass die Sicherung exakt und vollständig ist und vor unbefugten Änderungen, versehentlicher Löschung oder Verlust geschützt ist.

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Verstehen wir 21CFR Teil 211 Kontrollen mit Beispiel

Stellen Sie sich eine Abfüllmaschine vor, die in einem Pharmaunternehmen eingesetzt wird und ein flüssiges Medikament präzise in Fläschchen abfüllt. Diese Maschine wird von einem Computersystem gesteuert, das die Betriebsparameter verwaltet, Produktionsdaten (wie Chargennummern, Füllmengen und Produktionsdaten) aufzeichnet und sicherstellt, dass das Produkt den Qualitätsstandards entspricht.

Die Einhaltung der nachstehenden Anforderungen gewährleistet, dass der Abfüllprozess für die Fläschchen zuverlässig und konsistent ist und den von den Aufsichtsbehörden erwarteten Standards entspricht, was letztlich die Sicherheit der Patienten gewährleistet.

Nur Personen mit autorisiertem Zugang können betriebliche Änderungen an der Maschine vornehmen, um unbefugte Modifikationen zu verhindern.
Regelmäßige Überprüfung der Genauigkeit von Eingabe- (z. B. Füllvolumen) und Ausgabedaten (z. B. Produktionsdaten) zur Gewährleistung der Produktqualität.
Die Notwendigkeit dieser Überprüfungen hängt von der Komplexität und Zuverlässigkeit des Systems ab, wobei kritische Parameter eine strenge Überwachung erfordern.
Erstellung von Backups aller Produktionsdaten, um Datenverluste zu vermeiden, einschließlich detaillierter Chargenprotokolle.
Sicherstellung, dass die Sicherungen genau und vollständig sind und vor Änderungen oder Verlust geschützt sind.
Dokumentation aller Daten, die nicht aufgrund der direkten Verwaltung durch das computergestützte System gespeichert werden, einschließlich der Validierung des Computerprogramms.

Was sind die ALCOA- und ALCOA+-Prinzipien?

ALCOA steht für die ursprünglichen fünf Grundsätze zur Gewährleistung der Datenintegrität im Bereich der Biowissenschaften. Es wurde von der USFDA eingeführt. Seine Bedeutung erstreckt sich auf ein breites Spektrum von Aktivitäten, insbesondere in der pharmazeutischen Forschung, Produktion, Prüfung und Logistik.

Er spricht von Daten. Bei Daten handelt es sich um Fakten, Zahlen und Statistiken, die während der GXP-Aktivität erzeugt/erhoben werden. Zu den Daten gehören alle Originalaufzeichnungen, Originalkopien, Quelldaten, Metadaten und Berichte, die während der GXP-Aktivität aufgezeichnet werden.

ALCOA steht für Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, And Accurate. Aber jetzt ist ALCOA veraltet und ALCOA+ ist das aktualisierte Konzept.
Dieses „+“ beinhaltet Complete, Consistent, Available und Enduring,
Viele Unternehmen der Pharmaindustrie und Aufsichtsbehörden wie die FDA und die WHO folgen diesem Konzept.

Der ALCOA-Rahmen ist für die Sicherstellung der Datenintegrität verschiedener GMP-Aufzeichnungen unerlässlich

Elektronisch aufgezeichnete Daten, die mit Hilfe von Geräten erfasst werden, die von einfachen Maschinen bis hin zu komplizierten, hochgradig anpassbaren computergestützten Systemen reichen.
Papierbasierte Aufzeichnungen beinhalten die manuelle Aufzeichnung von Beobachtungen oder Aktivitäten auf Papier.
Hybride Aufzeichnungen sind eine Kombination aus papierbasierten und elektronischen Aufzeichnungen, die zusammen die Originalaufzeichnung bilden.
Andere Formate umfassen Fotografien, Bilder, Chromatographieplatten und mehr und decken ein breites Spektrum von Datenaufzeichnungsmethoden ab.

Was sind die ALCOA+-Prinzipien?

21CFR Teil 11 befasst sich speziell mit elektronischen Aufzeichnungen und Unterschriften, in der Praxis ist dies Teil der guten Herstellungspraxis (GMP), die in 21 CFR Teil 211 erläutert wird. In ihren Kriterien für die Datenintegrität verweisen Teil 11 und Teil 211 beispielsweise auf ALCOA: zurechenbar, lesbar, zeitgleich aufgezeichnet, original und genau. Lassen Sie uns ALCOA + Prinzip im Detail verstehen.

https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-A/part-11

Zurechenbar (Wer, wann, was und warum?)

Um Daten zuordnen zu können, muss aufgezeichnet werden, wer oder was sie gesammelt, erzeugt oder aktualisiert hat, woher sie stammen und wann dies geschah, unabhängig davon, ob der Prozess automatisch oder manuell war.
Die Zuordenbarkeit ist keine technische Hürde, da die meisten Systeme, ob neu oder alt, diese Details aufzeichnen können. Die eigentliche Herausforderung liegt in der Umsetzung effektiver Verfahren und Richtlinien, wie z. B. der Gewährleistung der Passwortintegrität, um zu verhindern, dass mehrere Benutzer dasselbe Passwort verwenden, was die Zuordenbarkeit der Daten gefährdet.

Lesbar (lesbar und dauerhaft?)

Die Gewährleistung der Lesbarkeit von Daten geht über die einfache Lesbarkeit hinaus, die sowohl für manuelle als auch für elektronische Aufzeichnungen entscheidend ist. Während moderne digitale Formate die Probleme der Lesbarkeit weitgehend lösen, bleibt das langfristige Verständnis der Daten entscheidend.

Daten müssen auch noch Jahre nach ihrer Erstellung zugänglich und verständlich sein. Daher ist die Vermeidung von komplexem Fachjargon und die konsequente Verwendung einer klaren Sprache im gesamten Unternehmen von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus ist es wichtig, dass alle Daten, egal ob sie gesammelt oder aktualisiert werden, dauerhaft sind, um ihre zukünftige Verwendbarkeit zu gewährleisten.

Zeitgleich (Zum richtigen Zeitpunkt?)

Die zeitnahe Aufzeichnung von Daten zum Zeitpunkt des Auftretens einer Aktion ist von entscheidender Bedeutung. Zeitnah bedeutet, dass die Daten aktuell sind, d. h. zum Zeitpunkt ihres Zugriffs gelten und in Echtzeit aufgezeichnet werden. Das bedeutet, dass es keine Verzögerung zwischen der Datenerzeugung und der Datenaufzeichnung geben sollte.

Die zeitnahe Aufzeichnung ist vor allem bei der manuellen Datenerfassung wichtig, um zu verhindern, dass in der Zukunft liegende Einträge vorgenommen werden, die zu Fehlern, Auslassungen und Ungenauigkeiten führen können.

Das Dokument sollte das Erstellungsdatum, das Datum der Überarbeitung und des Inkrafttretens, das Datum der Aufzeichnung, das Datum der Korrektur und der Überprüfung enthalten.

Original (Unveränderter Zustand und "echte Kopie"?)

Original bedeutet, dass einmal aufgezeichnete Daten nicht bearbeitet, verändert oder gelöscht werden können.

Aufzeichnungen müssen Originale sein, keine Kopien oder Abschriften, insbesondere bei manuellen Aufzeichnungen. Das vorübergehende Schreiben von Informationen auf inoffizielle Datenträger kann zu Fehlern führen.

Daten sollten zunächst in ihrer ursprünglichen Form aufgezeichnet werden, auf Papier oder in digitaler Form, und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um Änderungen an den ursprünglichen digitalen Aufzeichnungen zu verhindern. Analysen, Berichte oder Berechnungen müssen bis zu ihren ursprünglichen Datenquellen zurückverfolgt werden können. Kopien von Originalaufzeichnungen müssen förmlich als echte Kopien verifiziert und deutlich von den Originalen unterschieden werden, die ebenfalls neben den Kopien aufbewahrt werden sollten.

Exakt: (Ist es der richtige Wert/die richtige Aktion?)

Korrekt bedeutet, dass man sich darauf verlassen kann, dass die Daten wahr, gültig und korrekt sind.

Genaue Aufzeichnungen müssen Ereignisse wahrheitsgetreu und fehlerfrei wiedergeben, ohne die ursprünglichen Daten so zu verändern, dass sie unkenntlich werden. Erforderliche Änderungen sollten eindeutig dokumentiert werden, wobei der ursprüngliche Inhalt erhalten bleiben muss.

Bei elektronischen Daten sind neben der routinemäßigen Kalibrierung von Messgeräten zur Gewährleistung der Zuverlässigkeit auch Genauigkeitsprüfungen und Kontrollen erforderlich. (z. B. zeigt ein überarbeitetes Dokument neben den ursprünglichen Einträgen auch die Änderungen an).

Vollständig (Sind alle Informationen verfügbar?)

Für alle Daten, einschließlich der ursprünglichen Aufzeichnungen und aller Änderungen, muss ein Prüfpfad vorhanden sein, um sicherzustellen, dass sie nicht gelöscht werden oder verloren gehen, und zwar für alle Formen von Daten und Metadaten (z. B. eine Protokolldatei, die sowohl die ursprünglichen Dateneingaben als auch spätere Bearbeitungen erfasst).

Konsistent (Ist die Reihenfolge richtig?)

Die Daten sollten in chronologischer Reihenfolge mit entsprechenden Datums- und Zeitstempeln aufgezeichnet werden, einschließlich Änderungen, um die Integrität der Reihenfolge zu gewährleisten (z. B. wird jede Bearbeitung eines Dokuments mit einem Zeitstempel versehen, um die historische Genauigkeit zu wahren).

Dauerhaftigkeit (ist es sicher für eine langfristige Nutzung aufbewahrt?)

Daten müssen über lange Zeiträume hinweg zugänglich und intakt bleiben, was zuverlässige Sicherungssysteme, Notfallwiederherstellungspläne und Cybersicherheitsmaßnahmen (z. B. Cloud-Speicher mit regelmäßigen Backups und starker Verschlüsselung) erforderlich macht.

Verfügbar (Sind die Daten sofort zugänglich?

Die Daten sollten leicht zugänglich und durchsuchbar sein und ordnungsgemäß indiziert und gekennzeichnet werden, damit sie während der Aufbewahrungsfrist leicht abgerufen werden können (z. B. eine digitale Datenbank, die eine schnelle Suche nach Stichworten oder Datum ermöglicht).

Was sind die Anforderungen von 21 CFR Teil 211?

Die Einhaltung von 21 CFR 211 ist für Ihr Unternehmen das Sprungbrett zur Erfüllung der FDA-Definition der aktuellen guten Herstellungspraxis (cGMP). Die Einhaltung von 21 CFR 211 beweist, dass Ihr Unternehmen über eine sichere, effektive, konsistente und qualitätsgeführte Arzneimittelherstellung verfügt.

FDA 21 CFR Part 211 legt mehrere Anforderungen für Arzneimittelhersteller fest, um die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln zu gewährleisten.

1. Allgemeine Bestimmung

Der Abschnitt „Allgemeine Bestimmungen“ definiert den Geltungsbereich von 21 CFR Teil 211 und legt fest, dass er für die Herstellung, Verarbeitung, Verpackung und Aufbewahrung von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch gilt. Darüber hinaus wird klargestellt, dass diese Vorschriften für verschreibungspflichtige und rezeptfreie Arzneimittel gelten, wodurch sichergestellt wird, dass alle Arzneimittelhersteller die gleichen Qualitätsstandards einhalten.

2. Organisation und Personal

Zuständigkeiten und Qualifikationen: In diesem Abschnitt wird dargelegt, wie wichtig es ist, dass die Mitarbeiter über die erforderliche Ausbildung, Schulung und Erfahrung verfügen, um die ihnen zugewiesenen Aufgaben zu erfüllen. Der Abschnitt über die Qualifikationen des Personals verlangt, dass Sie Personal mit Ausbildung, Schulung und Erfahrung in den Bereichen Fertigung und Qualitätskontrolle beschäftigen.

3. Gebäude und Einrichtungen

Design und Konstruktionsmerkmale: Die Einrichtungen müssen von geeigneter Größe, Konstruktion und Lage sein, um die Reinigung, Wartung und den ordnungsgemäßen Betrieb zu erleichtern. Dazu gehören spezifische Anforderungen an Luftfilterung, Beleuchtung, Belüftung und Hygiene, um Verunreinigungen zu vermeiden und eine saubere Produktionsumgebung zu gewährleisten. Die für die Herstellung, Verarbeitung und Verpackung verwendeten Geräte müssen angemessen konstruiert und dimensioniert sein und die Produktqualität gewährleisten.

4. Ausrüstung

Konstruktion, Größe und Standort: Die Geräte müssen für die vorgesehene Verwendung, Reinigung und Wartung angemessen konstruiert, von geeigneter Größe und am richtigen Standort sein. Es ist erforderlich, dass die Oberflächen der Geräte, die mit Komponenten, prozessbegleitenden Materialien oder Arzneimitteln in Berührung kommen, nicht mit dem Produkt reagieren oder es so verändern, dass seine Qualität beeinträchtigt wird.

5. Kontrolle von Bestandteilen und Behältern und Verschlüssen von Arzneimitteln

Spezifikationen und Prüfungen: In diesem Abschnitt wird die ordnungsgemäße Kontrolle der in Arzneimitteln verwendeten Bestandteile, Behältnisse und Verschlüsse gefordert. Er umfasst Anforderungen für die Annahme, Identifizierung, Lagerung, Handhabung, Probenahme, Prüfung und Genehmigung oder Zurückweisung von Bestandteilen, Arzneimittelbehältern und Verschlüssen.

6. Produktions- und Prozesskontrollen

Schriftliche Verfahren; Abweichungen: Die Hersteller müssen schriftliche Verfahren für die Produktions- und Prozesskontrolle einführen und befolgen, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel die Identität, Stärke, Qualität und Reinheit besitzen, die sie vorgeben oder darstellen.

7. Verpackungs- und Kennzeichnungskontrolle

Arbeitsabläufe und Verfahren: Es gibt strenge Richtlinien für die Verpackung und Etikettierung von Arzneimitteln, einschließlich der Inspektion des Verpackungs- und Etikettierungsbereichs vor der Verwendung, um Etikettenverwechslungen oder die Verunreinigung von Arzneimitteln zu verhindern. Die Verpackungs- und Etikettierungsvorgänge müssen nach schriftlichen Verfahren durchgeführt werden, um Etikettierungsfehler und Produktverunreinigungen zu vermeiden. Darüber hinaus müssen Spezifikationen für den Inhalt, das Format und die Platzierung von Etiketten festgelegt und befolgt werden.

8. Holding und Vertrieb

Verfahren für die Lagerung; Verfahren für die Verteilung: Hier werden die Verfahren für die Lagerung und Verteilung von Arzneimitteln beschrieben, um sicherzustellen, dass sie unter angemessenen Bedingungen gelagert und auf eine Weise verteilt werden, die ihre Qualität bewahrt. Sie benötigen Verfahren, um sicherzustellen, dass Sie Arzneimittel unter Bedingungen lagern, handhaben und verteilen, die ihre Qualität und Unversehrtheit gewährleisten. Dazu gehört das Verhindern von unbefugtem Zugriff, Verunreinigung und Verschlechterung während der Lagerung und des Transports.

9. Labor-Kontrollen

Allgemeine Anforderungen; Prüfung und Freigabe für den Vertrieb: Laborkontrollen sind von entscheidender Bedeutung, einschließlich der Festlegung von wissenschaftlich fundierten und angemessenen Spezifikationen, Standards, Probenahmeplänen und Testverfahren, um sicherzustellen, dass Rohmaterialien, prozessbegleitende Materialien und Endprodukte den festgelegten Qualitäts- und Reinheitsstandards entsprechen. Laboratorien, die zur Prüfung und Analyse von Arzneimitteln eingesetzt werden, müssen dokumentierte Verfahren anwenden, um genaue und zuverlässige Ergebnisse zu gewährleisten. Darüber hinaus sollten Sie Verfahren zur Kalibrierung von Geräten, zur Validierung von Methoden, zur Handhabung von Proben und zur Führung von Aufzeichnungen festlegen und befolgen.

10. Aufzeichnungen und Berichte

Allgemeine Anforderungen; Aufbewahrung von Aufzeichnungen: Hier sind umfassende Anforderungen an die Erstellung, Pflege und Aufbewahrung von Aufzeichnungen und Berichten festgelegt, die die Herstellung, Verarbeitung, Verpackung und Lagerung von Arzneimitteln dokumentieren und die Rückverfolgbarkeit und Rechenschaftspflicht sicherstellen. Sie müssen detaillierte Aufzeichnungen über alle Herstellungs-, Verarbeitungs-, Verpackungs-, Kennzeichnungs- und Testaktivitäten führen. Diese Aufzeichnungen sollten Informationen über die Herstellung von Chargen, Testergebnisse, die Reinigung, Kalibrierung und Wartung der Geräte, den Vertrieb und die Behandlung von Beschwerden enthalten.

Schlussfolgerung

Die Einhaltung von FDA 21 CFR Part 211 kann komplex und streng sein und erfordert eine sorgfältige Beachtung von Details, robuste Qualitätssysteme und effektive Prozesse. Die Vorteile der Einhaltung überwiegen jedoch bei weitem die Herausforderungen. Die Einhaltung der Vorschriften trägt zum Schutz der Gesundheit und Sicherheit der Patienten bei, schafft Vertrauen bei den Aufsichtsbehörden, verbessert die Produktqualität und mindert das Risiko der Nichteinhaltung von Vorschriften.

Wir sind uns bewusst, dass die Datenintegrität für alle Validierungsprozesse in pharmazeutischen und medizintechnischen Produktionsstätten unerlässlich ist. Das Verständnis und die Einhaltung der ALCOA+-Grundsätze helfen Ihnen, die Datenintegrität zu gewährleisten, Datenlösungen auszuwählen und Datenaufzeichnungen und -protokolle zu implementieren. Die Einhaltung der ALCOA+-Grundsätze sollte für alle Hersteller im Bereich der Biowissenschaften eine hohe Priorität haben.