Letztes Update am 02.08.2024
Was sind FDA-Warnschreiben?
Jährlich werden von der FDA hunderte Warnschreiben (sogenannte Warning Letters) im Zusammenhang mit Inspektionen in Produktionsstätten verschickt. Diese Warnschreiben sind von großer Bedeutung und sollten stets ernst genommen werden, da sie oft Vorboten gravierenderer Probleme sind. Es ist entscheidend, angemessene Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen zu ergreifen und eine detaillierte Lückenanalyse basierend auf den aufgeführten Anforderungen durchzuführen, um die regulatorischen Vorgaben vollständig zu erfüllen.
FDA-Warnschreiben sind in der Regel die Folge von Inspektionen, bei denen Verstöße gegen gesetzliche Vorschriften, beispielsweise hinsichtlich der Datenintegrität, identifiziert werden. Diese Verstöße werden während der Inspektionen im Formular 483 dokumentiert. Obwohl das Formular 483 und das Warnschreiben
unterschiedliche Dokumente sind, dient das Warnschreiben oft als nächster Schritt im regulativen Prozess. Es beschreibt den festgestellten Verstoß und das potenzielle Risiko und fordert den Hersteller auf, Beweise zur Behebung der Probleme vorzulegen.
Bei schwerwiegenden Verstößen seitens des Herstellers wird ein Warnschreiben ausgestellt, das eine zeitnahe Korrektur verlangt. Die FDA überwacht die Umsetzung der geforderten Korrekturen und bewertet deren Angemessenheit. Nichtbeachtung oder unzureichende Antworten auf das Formular 483 können zu weiteren regulatorischen Maßnahmen führen.
Beispiel: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters
Was ist das FDA-Formular 483?
Das FDA-Formular 483, offiziell bekannt als „Notice of Inspectional Observations“ und umgangssprachlich einfach als „483“ bezeichnet, wird am Ende einer Vor-Ort-Inspektion von regulierten Einrichtungen durch den FDA-Inspektor ausgegeben, wenn Mängel im Qualitätssystem oder Bedingungen festgestellt werden, die gegen das Lebensmittel-, Arzneimittel- und Kosmetikgesetz verstoßen.
Die 483 stellt keine Feststellung der FDA über Verstöße dar, es soll den Hersteller anleiten, auf Grundlage der Inspektion Korrekturmaßnahmen zu ergreifen. Wenn ein Hersteller ein 483 erhält, muss er dieses verstehen und entsprechend reagieren, um die Probleme zu beheben und ein Warnschreiben zu vermeiden. Das FDA-Formular 483 dient als Werkzeug, um Herstellern zu helfen, die Einhaltung der Vorschriften zu verstehen und zu korrigieren, und bildet somit den Ausgangspunkt für die Kommunikation zwischen der FDA und der Einrichtung.
Trends bei USFDA-Warnbriefen verstehen
Basierend auf den Daten, die auf der FDA-Website bereitgestellt werden: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/warning-letters
Im Geschäftsjahr 2023 (GJ23) hat die US-FDA 180 Warnschreiben an Hersteller von Arzneimitteln und Biologika verschickt. Diese verteilten sich wie folgt,
- 94 basierend auf Inspektionen vor Ort,
- 27 aufgrund von Anforderungen nach Aufzeichnungen,
- 6 stammten aus der Prüfung von Produktproben
- Andere betrafen Produktetiketten, Registrierungsunterlagen und/oder Websites.
Dies bedeutet einen Anstieg im Vergleich zu den 165 Warnschreiben, die im GJ22 ausgestellt wurden, von denen 74 auf Inspektionen zurückgingen.
Die häufigsten Zitate in FDA-Warnschreiben für das Geschäftsjahr 2023
Eine Analyse der Zitate innerhalb der inspektionsbasierten Warnschreiben offenbarte die häufigsten Verstöße der FDA für das GJ23. Als Hersteller können wir aus den Fehlern anderer lernen und interne Audits planen, um die Betriebsbereitschaft zu überprüfen sowie Lösungen für die Beanstandungen in den FDA-Warnschreiben zu entwickeln und zu diskutieren, wie auf die FDA-Warnschreiben reagiert werden soll
- 21 CFR 211.100(a): Hervorgehoben wegen unzureichender schriftlicher Verfahren für Produktions- und Prozesskontrolle.
- 21 CFR 211.22: Betont aufgrund des Versagens der Qualitätskontrolle, ihre Verantwortung zur Sicherstellung der Einhaltung der cGMP bei hergestellten Arzneimitteln wahrzunehmen.
- 21 CFR 211.84: Hervorgehoben wegen Versäumnisse bei der Prüfung und Genehmigung oder Ablehnung von Komponenten, Behältnissen für Arzneimittel und Verschlüssen. Hier geht es um Prüf- und Zulassungsverfahren, Probenahmekriterien und -verfahren, einschließlich der Reinigung von Behältern und der Vermeidung von Kontaminationen bei Komponenten, Arzneimittelbehältern und Verschlüssen. Probenidentifizierung und -handhabung sowie deren Untersuchungs- und Testanforderungen.
- 21 CFR 211.192: Betont aufgrund unzureichender Untersuchungen bei Abweichungen oder Ausfällen einer Charge oder deren Komponenten, unabhängig davon, ob die Charge bereits verteilt wurde. Hier geht es um die Aufzeichnungen über die Herstellung und Kontrolle von Arzneimitteln, einschließlich der Verpackung und Etikettierung, vor der Freigabe oder dem Vertrieb einer Charge, die von der Qualitätskontrollstelle überprüft und genehmigt werden müssen.
- 21 CFR 211.165: Hervorgehoben wegen Versäumnisses, Chargen vor der Verteilung zu testen. Jede Arzneimittelcharge muss Laborprüfungen unterzogen werden, um die Übereinstimmung mit den endgültigen Spezifikationen sicherzustellen.
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Analyse der wichtigsten Feststellungen zur Datenintegrität in FDA-Warnschreiben
Feststellungen zur Datenintegrität werden von der FDA sehr ernst genommen. Mängel können das Vertrauen zwischen der FDA und einem Unternehmen erschüttern, was zu FDA 483s, Warnschreiben, Importwarnungen, einstweiligen Verfügungen und in extremen Fällen dazu führen kann, dass die FDA die Integritätsrichtlinie für Anwendungen anwendet. Es ist nicht verwunderlich, dass die FDA ihre Durchsetzung verschärft. An oberster Stelle stand das Thema unvollständige oder fehlende Aufzeichnungen.
- Mangelnde Zugangskontrolle zu IT-Systemen, einschließlich angemessener Verwaltungsrechte und der Verwendung gemeinsam genutzter Konten.
- Das Löschen oder Vernichten von Originalaufzeichnungen zur Guten Herstellungspraxis (GMP) war ebenfalls ein Thema. Hierzu zählten Analysten, die Daten in elektronischen Aufzeichnungen löschten sowie das Auffinden von Probeheften und Testaufzeichnungen im Müll.
- Unangemessene manuelle Integration, bei der Proben mehrfach ohne Begründung bearbeitet wurden und nur ein Datensatz vorhanden war.
- Probleme mit Prüfprotokollen wurden festgestellt, da Systeme keine Prüfpfadfähigkeit verfügten, Prüfpfade von Benutzern deaktiviert wurden oder die Prüfpfade nicht überprüft wurden, um das Löschen oder die Manipulation von Daten zu erkennen.
- Gemeinsame NUtzung von Anmeldedaten und Passwörtern
- QMS-Excel-Tabellen wurden nicht validiert oder passwortgeschützt
- Backup- und Wiederherstellungsoptionen fehlten, ebenso wie Nachverfolgbarkeit der Personen, die Qualitätsdaten auf papierbasierten Aufzeichnungen vermerkten
- Fehlende oder unvollständige Qualitätsaufzeichnungen
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Wie man auf 483 Beobachtungen und Warnschreiben reagiert
Ein angemessenes Reagieren auf FDA-Warnschreiben ist entscheidend und birgt hohe Risiken, die weit über dieeines FDA-Form 483 hinausgehen. Eine unzureichende Antwort auf ein FDA-Form 483 kann zu einem Warnschreiben führen, während eine unzureichende Antwort auf ein Warnschreiben zu schwerwiegenden Durchsetzungsmaßnahmen führen kann.
Diese Maßnahmen können Ihre Fähigkeit, Produkte zu vermarkten, erheblich beeinträchtigen, einschließlich der Verhinderung des internationalen Marktzugangs, Beschlagnahmungen, einstweilige Verfügungen und potenzieller strafrechtlicher Verfolgung. Für ausländische Hersteller kann der Erhalt eines Warnschreibens zur Aufnahme in die Importsperrliste führen, was effektiv den Zugang zum US-Markt verhindert.
Der Reaktionsplan auf ein FDA-Warnschreiben sollte eine konkrete und präzise Antwort auf die in Form 483 und im Warnschreiben erhobenen Beobachtungen sowie Schritte zur Verbesserung der Einhaltung der FDA-Vorschriften enthalten. Nachfolgend finden Sie die wichtigsten Schritte zum Umgang mit FDA-Warnschreiben.
Teilen Sie der FDA per Einschreiben mit, dass Sie beabsichtigen, innerhalb von 15 Arbeitstagen auf das Warnschreiben zu antworten. Dies sollte ein einfaches Schreiben sein, das nur zeigt, dass Sie beabsichtigen, innerhalb der Frist zu antworten.
- Sobald Sie die FDA über Ihre Absicht informiert haben, die Probleme zu lösen, müssen Sie entscheiden, ob Sie die Wiederherstellung selbst in die Hand nehmen oder eine erfahrene dritte Partei um Unterstützung bitten.
- Wenn Sie sicher sind, dass Sie die richtigen Mitarbeiter haben, sollten Sie eine Schlüsselperson für die Leitung des Teams bestimmen. Diese Person muss ein umfassendes Verständnis der genannten Probleme haben und eine klare Vorstellung davon, wie sie zu beheben sind.
- Wenn Sie daran zweifeln, dass Sie die Probleme intern vollständig lösen können, sollten Sie sich an eine erfahrene Drittfirma wenden, die über eine Erfolgsbilanz verfügt.
- Legen Sie eine Liste der Maßnahmen fest, die für jede allgemeine Überschrift und jedes spezifische Beispiel einer FDA-Beobachtung entweder durchgeführt werden oder wurden.
- Nachstehend finden Sie typische Beispiele für Maßnahmen, die als Reaktion auf FDA-Bemerkungen ergriffen werden sollen. Bestimmen Sie, welche dieser Punkte zutreffend und angemessen sind. Führen Sie die Maßnahmen für jede FDA-Beobachtung und jedes Beispiel auf. Beispiele: Auswirkungen auf das Produkt bewerten, Produkt entfernen, Produkt auf Eis legen, Verfahren bereitstellen, Schulungen durchführen, Audits durchführen, Expertenrat berücksichtigen, CAPA eröffnen, Dokumente bereitstellen, Methoden validieren, Prozesse validieren, Systemvalidierung abschließen.
- Legen Sie Ihre Antwort an die FDA in einer leicht verständlichen und übersichtlichen Form vor. Die Antwort sollte folgendes enthalten: Anschreiben – Hauptteil der Antwort – Liste der Anhänge – Tabelle der Leistungen usw.
- Im Anschreiben sollte angegeben werden, wer der Hauptansprechpartner ist und Ihr Antwortschreiben unterzeichnet. Das Anschreiben sollte den Grund für das Schreiben und eine Begriffsdefinition, die Zusage des Managements und/oder Fragen des Warnschreibens, die Verantwortlichkeiten des Managements, die Bitte um ein Treffen mit der FDA bei systemischen Mängeln oder Fragen des Gesundheitsrisikos, die Identifizierung von Streitpunkten, die Einführung von Anlagen und die Zusage für die nächste Aktualisierung der Antwort enthalten.
- Der Hauptteil der Antwort sollte systemische Korrekturen für die zugrundeliegenden Probleme, Korrekturmaßnahmen für bestimmte Fälle, Schritte zur Identifizierung, Untersuchung und Korrektur ähnlicher Probleme, eine Bewertung der Auswirkungen auf die hergestellten Produkte, vorläufige Maßnahmen zur Einhaltung der Vorschriften, realistische Zeitpläne für Korrekturen und Anhänge zur Überprüfung der durchgeführten Maßnahmen enthalten.
- Geben Sie an, was die FDA in Anhang 2 sehen möchte – Liste der Anhänge
- Für Anhang 3 verwenden Sie eine Tabelle mit der Nummer jeder FDA 483 Beobachtung (oder Warnschreiben Beobachtung) und einer kurzen Beschreibung der abgeschlossenen und geplanten Maßnahmen mit Zeitplan. Eine schöne Vorlage für FDA 483/ Warning letter finden Sie auf der sourse green light Guru Website.
Sobald sich die Behörde davon überzeugt hat, dass Ihr Plan angemessen ist, wird Ihnen ein Termin für eine Nachkontrolle und eine Abschlussbesprechung mitgeteilt. Obwohl Sie um ein Treffen mit der FDA bitten können, um Ihren Sanierungsplan zu besprechen, sollten Sie sich nicht darauf verlassen, dass die Aufsichtsbehörden Ihnen Ratschläge erteilen oder aussagekräftige Informationen darüber geben, was Sie tun sollten.
Lektionen zum Lernen
Jeder, der ein FDA-Warnschreiben erhält, sollte sich der Dringlichkeit bewusst sein. Jetzt ist es an der Zeit, alle Energie darauf zu verwenden, den Kern des Problems zu ergründen.
Warnschreiben und Inspektionsdaten sind entscheidend, um regulatorische Schwerpunkte und Schwachstellen im Qualitätssystem zu identifizieren. Mit einem anhaltenden Fokus auf GMP-Verstöße und einem allgemeinen Anstieg von Zitationen in der pharmazeutischen Industrie ist es unerlässlich, auf FDA-Warnschreiben zu achten. Ein proaktives Vermeiden dieser Schreiben sichert nicht nur die Einhaltung der Vorschriften, sondern spart auch Kosten und verhindert potenzielle Ausfälle.
Häufig gestellte Fragen
A: Ein FDA-Formblatt 483 wird am Ende einer Inspektion an die Unternehmensleitung ausgestellt, wenn ein oder mehrere Ermittler Bedingungen festgestellt haben, die nach ihrer Einschätzung Verstöße gegen den Food Drug and Cosmetic (FD&C) Act und damit verbundene Gesetze darstellen könnten. Die FDA-Ermittler sind darin geschult, sicherzustellen, dass jede auf dem FDA-Formular 483 vermerkte Beobachtung klar, spezifisch und signifikant ist. Beobachtungen werden gemacht, wenn die beobachteten Bedingungen oder Praktiken nach dem Urteil des Ermittlers darauf hindeuten, dass ein Lebensmittel, ein Arzneimittel, ein Medizinprodukt oder ein kosmetisches Mittel verfälscht wurde oder unter Bedingungen zubereitet, verpackt oder aufbewahrt wird, durch die es verfälscht oder gesundheitsschädlich werden kann.
A: Mit dem FDA-Formular 483 wird die Unternehmensleitung über beanstandete Zustände informiert. Am Ende einer Inspektion wird das FDA-Formular 483 vorgelegt und mit der Unternehmensleitung besprochen. Die Unternehmen werden ermutigt, auf das FDA-Formular 483 schriftlich mit einem Plan für Abhilfemaßnahmen zu reagieren und diesen Plan dann zügig umzusetzen.
A: Nein, das ist es nicht. Das FDA-Formular 483 ist ein Bericht, der keine Beobachtungen enthält, die zum Zeitpunkt der Inspektion von fragwürdiger oder unbekannter Bedeutung waren. Es kann sein, dass es in dem Unternehmen andere beanstandbare Zustände gibt, die nicht im FDA-Formular 483 aufgeführt sind. Die FDA-Ermittler sind angewiesen, nur das zu vermerken, was sie im Laufe der Inspektion gesehen haben.
Die Unternehmen sind dafür verantwortlich, Abhilfemaßnahmen zu ergreifen, um die angeführten beanstandeten Zustände und alle damit zusammenhängenden nicht angeführten beanstandeten Zustände zu beseitigen, die möglicherweise bestehen.
A: Die FDA-Formulare 483 werden nach Abschluss der Inspektion mit der Unternehmensleitung besprochen. Jede Beobachtung wird vorgelesen und besprochen, so dass ein umfassendes Verständnis der Beobachtungen und ihrer Bedeutung gegeben ist.
A: Das FDA-Formblatt 483 stellt keine endgültige Entscheidung der Behörde darüber dar, ob ein Zustand gegen den FD&C Act oder eine seiner einschlägigen Vorschriften verstößt. Das FDA-Formblatt 483 wird zusammen mit einem schriftlichen Bericht, dem so genannten Establishment Inspection Report, allen vor Ort gesammelten Beweisen oder Unterlagen und allen Antworten des Unternehmens geprüft. Die Agentur prüft alle diese Informationen und entscheidet dann, welche weiteren Maßnahmen zum Schutz der öffentlichen Gesundheit gegebenenfalls erforderlich sind.
Nützliche Links:
Die FDA hat folgende Leitfäden zu den FDA-Formularen 483 und Warnschreiben bereitgestellt:
FDA Form 483 Frequently Asked Questions
Warning Letters
Inspection Observations
Understanding the Form FDA 483 Process and Timelines
https://www.fda.gov/media/162162/download
Trends : Source https://www.outsourcedpharma.com/doc/trends-in-fda-fy2023-inspection-based-warning-letters-0001
Unveiling GMP Inspections: Key Deficiencies and Guidelines
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
