Die Regulierung von Nitrosamin-Verunreinigungen hat sich aufgrund der Besorgnis über ihre potenziellen Gesundheitsrisiken, insbesondere ihre Karzinogenität, rasch weiterentwickelt. Regulierungsbehörden auf der ganzen Welt, darunter die U.S. Food and Drug Administration (FDA), die European Medicines Agency (EMA) und die Therapeutic Goods Administration (TGA) in Australien, haben strenge Richtlinien zur Kontrolle und Minderung dieser Verunreinigungen in Arzneimitteln eingeführt. Im Folgenden erörtern wir die neuesten regulatorischen Updates dieser wichtigen Gesundheitsbehörden.
Die Regulierung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln hat sich in den letzten Jahren erheblich verändert. Nitrosamine, eine Klasse krebserregender Verbindungen, wurden in verschiedenen Arzneimitteln gefunden, was zu Rückrufaktionen und behördlicher Überprüfung führte. Infolgedessen haben die Gesundheitsbehörden weltweit strengere Richtlinien zur Kontrolle und Minimierung der Nitrosaminkontamination in pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und Fertigarzneimitteln eingeführt.
Aufsichtsbehörden wie die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die Therapeutic Goods Administration (TGA) in Australien haben ihre Richtlinien aktualisiert, um sicherzustellen, dass die pharmazeutische Industrie sichere Produktionsverfahren einhält. Diese Aktualisierungen haben Auswirkungen auf die Arzneimittelhersteller, da sie gründliche Risikobewertungen durchführen, fortschrittliche Testmethoden anwenden und neue Grenzwerte für die zulässige Aufnahmemenge (AI) von Nitrosaminen einhalten müssen.
In diesem Blog befassen wir uns mit den neuesten regulatorischen Aktualisierungen der wichtigsten Gesundheitsbehörden und ihren Auswirkungen auf die Pharmaindustrie.
Machen Sie mit uns den ersten Schritt zur Umsetzung der Nitrosamin-Richtlinien
Setzen Sie sich noch heute mit uns in Verbindung, um den ersten Schritt zur Einhaltung der Vorschriften und zur operativen Exzellenz in der pharmazeutischen Industrie zu tun.
Kontaktieren Sie unsU.S. Food and Drug Administration (FDA) Aktualisierungen
September 2024: Überarbeiteter endgültiger Leitfaden zu Nitrosamin-Verunreinigungen :
Im September 2024 veröffentlichte die FDA ein überarbeitetes endgültiges Leitliniendokument mit dem Titel „Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs“. Dieser Leitfaden bietet Arzneimittelherstellern wichtige Informationen darüber, wie sie Nitrosamin-Verunreinigungen in ihren Produkten erkennen, bewerten und abmildern können.
Warum hat die FDA diese Aktualisierung herausgegeben?
Das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln hat zu erheblichen Bedenken hinsichtlich der öffentlichen Gesundheit geführt. Seit 2018 wurden mehrere Rückrufe von Arzneimitteln – darunter Medikamente gegen Blutdruck, Diabetes und Sodbrennen – mit inakzeptablen Mengen an Nitrosamin-Verunreinigungen in Verbindung gebracht. Die überarbeitete Leitlinie der FDA zielt darauf ab, künftige Verunreinigungen zu verhindern, indem klare regulatorische Erwartungen festgelegt werden.
Die wichtigsten Punkte der FDA-Leitlinie:
Eine der wichtigsten Neuerungen in den Leitlinien der FDA ist die Einteilung der Nitrosamine in zwei Kategorien:
- Kleinmolekulare Nitrosamin-Verunreinigungen: Hierbei handelt es sich um gängige Nitrosamine wie N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA), die bei der Arzneimittelherstellung entstehen können.
- Nitrosamin-bedingte Verunreinigungen von Arzneimitteln (NDSRIs): Diese entstehen, wenn die chemische Struktur eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API) selbst zur Nitrosaminbildung beiträgt.
Beispiel: Wenn ein Wirkstoff eine Amingruppe enthält, kann er mit Nitritverunreinigungen im Herstellungsprozess interagieren, was zu NDSRIs führt.
Die FDA verlangt von den Arzneimittelherstellern eine umfassende Risikobewertung, um die Ursachen der Nitrosaminkontamination zu ermitteln. Häufige Quellen sind:
- Die Verwendung von nitrithaltigen Reagenzien bei der Arzneimittelsynthese.
- Kreuzkontamination durch gemeinsam genutzte Produktionsanlagen.
- Verunreinigungen in Rohstoffen oder Lösungsmitteln.
- NDSRI können während des Herstellungsprozesses oder während der Lagerung eines Fertigarzneimittels über dessen Haltbarkeitsdauer entstehen. Die bekannten Ursachen für das Vorhandensein von NDSRI in Arzneimitteln sind (1) nitrosierende Verunreinigungen wie Restnitrit in Hilfsstoffen oder andere Quellen von Nitritverunreinigungen in Arzneimitteln (siehe Abschnitt III.C.), die unter bestimmten Bedingungen zur Nitrosierung des Wirkstoffs führen und NDSRI ergeben, und (2) NDSRI, die von Wirkstoffen übertragen werden (siehe Abschnitt III.B.2. und 3.). Im Allgemeinen wurde das Vorhandensein hoher NDSRI-Konzentrationen eher mit Arzneimittelprodukten als mit Wirkstoffen in Verbindung gebracht, da die NDSRI-Bildung in den meisten Fällen auf eine Reaktion zwischen dem Wirkstoff oder einem Wirkstofffragment und Nitritverunreinigungen im Arzneimittelprodukt zurückzuführen ist
Beispiel: Im Jahr 2020 wurden Arzneimittel auf Ranitidinbasis zurückgerufen, weil festgestellt wurde, dass sie sich im Laufe der Zeit in NDMA umwandeln, was die Notwendigkeit strenger Risikobewertungen unterstreicht.
Die FDA hat verbesserte Analysemethoden zum Nachweis von Nitrosaminen eingeführt, darunter:
- Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)
- Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS)
- Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS)
Mit diesen Methoden können die Hersteller Nitrosamine in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisen und so die Produktsicherheit gewährleisten.
Um die Bildung von Nitrosaminen zu verringern, wird den Herstellern Folgendes empfohlen:
- Änderung der Herstellungsverfahren zur Beseitigung von Nitrosamin-Vorläufern.
- Verwendung alternativer Lösungsmittel und Reagenzien, die nicht zur Kontamination beitragen.
- Verbesserung der Reinigungsverfahren für gemeinsam genutzte Produktionsanlagen.
Aktualisierungen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA)
Juli 2024: Neue Leitlinien für Inhaber von Marktzulassungen
Derzeit prüft der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), wie das Nitrosamin N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in einigen Chargen von Ranitidin, einem häufig verwendeten Medikament gegen Sodbrennen und Magengeschwüre, gefunden wurde. Darüber hinaus bewerten die Behörden die jüngsten Testergebnisse, bei denen NDMA in bestimmten EU-Chargen von Metformin, einem weit verbreiteten Diabetesmedikament, nachgewiesen wurde.
Während weitere Tests zu Metformin durchgeführt werden, rät die EMA den Patienten, ihre Behandlung wie vorgeschrieben fortzusetzen, da die Gesundheitsrisiken eines unbehandelten Diabetes bei weitem die potenziellen Bedenken aufgrund von Spuren von Nitrosaminen überwiegen. Angesichts der entscheidenden Rolle von Metformin bei der Diabetesbehandlung arbeiten die EMA und die nationalen Behörden eng zusammen, um Engpässe zu vermeiden und die kontinuierliche Verfügbarkeit für die Patienten sicherzustellen.
Die EMA hat sich proaktiv mit der Nitrosamin-Kontamination befasst und ihre Leitlinien für Zulassungsinhaber im Juli 2024 aktualisiert. Diese Aktualisierung unterstreicht die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Bewertung der Herstellungsprozesse zur Minimierung der Nitrosamin-Risiken.
Warum hat die EMA ihre Leitlinien aktualisiert?
Nach der Entdeckung von Nitrosaminen in weit verbreiteten Arzneimitteln wie Sartanen, Metformin und Rifampin erkannte die EMA Lücken in den Protokollen zur Risikobewertung. Der aktualisierte Leitfaden stellt sicher, dass die Hersteller:
- Umfassende Risikobewertungen durchführen.
- die kontinuierliche Überwachung neuer potenzieller Quellen für die Bildung von Nitrosaminen.
- die strengeren Grenzwerte für die zulässige Aufnahme einhalten.
Seit September 2019 gibt es eine EU-weite Initiative, die Pharmaunternehmen klare Leitlinien für den Umgang mit Nitrosamin-Verunreinigungen an die Hand gibt. Diese Initiative umfasst:
✅ Umfassende Risikobewertungen durch die Hersteller
✅ Umsetzung von Kontroll- und Minderungsstrategien
✅ Verstärkte Tests und behördliche Überwachung
Gleichzeitig führen die EU-Behörden eine gründliche Überprüfung der Lehren durch, die sie aus dem Vorhandensein von Nitrosaminen in Sartan-Arzneimitteln (die zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet werden) gezogen haben, ein Problem, das erstmals Mitte 2018 auftrat. Die Erkenntnisse aus diesen Erfahrungen werden dazu beitragen, robustere Maßnahmen zur Vermeidung und zum Umgang mit Verunreinigungen in Arzneimitteln zu entwickeln.
Die neuen EMA-Richtlinien gelten für:
- Alle Arzneimittel, die chemisch-synthetische oder biologische Wirkstoffe enthalten.
- Kombinationsprodukte, die mehrere Wirkstoffe enthalten.
- Hilfsstoffe, die als Quelle für die Bildung von Nitrosaminen dienen könnten.
Durch diesen erweiterten Geltungsbereich wird sichergestellt, dass die Nitrosaminrisiken für alle pharmazeutischen Formulierungen bewertet werden.
Pharmazeutische Unternehmen sind nun verpflichtet, ihre Herstellungsprozesse regelmäßig zu überprüfen. Wenn ein Risiko der Nitrosaminbildung festgestellt wird, müssen die Unternehmen:
- Abhilfemaßnahmen einleiten.
- den Aufsichtsbehörden überarbeitete Risikobewertungen vorlegen.
- Gegebenenfalls die Produktkennzeichnung aktualisieren.
Die EMA hat eine Meldepflicht eingeführt, nach der die Hersteller verpflichtet sind:
- Regelmäßige Übermittlung der Nitrosamin-Testergebnisse.
- die Behörden über alle festgestellten Nitrosaminverunreinigungen, die die Grenzwerte überschreiten, informieren.
- Sanierungspläne für nicht konforme Produkte vorlegen.
Verwaltung für therapeutische Güter (TGA) in Australien Updates
Februar 2025: Festlegung von Grenzwerten für die zulässige Aufnahme von Nitrosaminen
Auch die australische TGA hat ihr Engagement für die Eindämmung von Nitrosamin-Risiken bekräftigt, indem sie im Februar 2025 Grenzwerte für die zulässige Aufnahmemenge (Acceptable Intake, AI) für verschiedene Nitrosamin-Verbindungen festgelegt hat.
Eine langfristige Exposition über Jahre hinweg gegenüber Nitrosaminen, die bestimmte Werte überschreiten, kann das Krebsrisiko erhöhen. Vor diesem Hintergrund besteht das Ziel darin, die Nitrosamingehalte in den betroffenen Arzneimitteln zu beseitigen oder zu minimieren, da ihr Vorhandensein im Allgemeinen sowohl unter Qualitäts- als auch unter Sicherheitsaspekten als inakzeptabel angesehen wird. Wir haben für viele Nitrosamin-Verunreinigungen Grenzwerte für die zulässige Aufnahmemenge (AI) festgelegt, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel sowohl sicher als auch von hoher Qualität sind. Anhand dieser Grenzwerte wird ermittelt, ob für die betroffenen Produkte regulatorische Maßnahmen erforderlich sind.
Warum hat die TGA diesen Schritt unternommen?
Die TGA beobachtete einen Anstieg der Fälle von Nitrosaminverunreinigungen in bestimmten Arzneimitteln.
Um sich an die weltweiten Regulierungsstandards anzupassen, benötigte Australien klar definierte AI-Grenzwerte für Arzneimittel.
Es galt, unnötige Arzneimittelengpässe aufgrund von Rückrufaktionen zu vermeiden.
Wichtige Updates von der TGA
Die TGA hat nun strenge Grenzwerte für Nitrosamine festgelegt, die je nach:
- Der Art der Nitrosaminverbindung.
- Der Art der Verabreichung (oral, injizierbar usw.).
- Die Dauer der Behandlung.
Die TGA arbeitet aktiv mit:
- Pharmazeutischen Herstellern, um Arzneimittelformulierungen zu verfeinern.
- Wissenschaftlern bei der Verbesserung von Nachweisverfahren.
- Internationalen Agenturen, um globale Sicherheitsstandards aufrechtzuerhalten.
Um die Einhaltung der Vorschriften zu gewährleisten, hat die TGA Folgendes empfohlen
- Häufigere Prüfung von Arzneimittelchargen.
- Stärkere Überwachung der Rohstofflieferanten.
- Größere Transparenz bei der Berichterstattung über Nitrosaminrisiken.
- Die Sponsoren müssen potenzielle Kontaminationsrisiken bewerten.
- Medikamente mit Langzeitanwendung und hoher Dosierung sind zu priorisieren.
- Sie müssen validierte Tests durchführen und Präventivmaßnahmen ergreifen.
- Wenn die Nitrosaminwerte die AI-Grenzwerte überschreiten, müssen die Sponsoren die TGA benachrichtigen und Strategien zur Risikominderung vorschlagen.
- Aufzeichnungen über Untersuchungen, CAPAs und die Einhaltung der GMP-Richtlinien sind zu führen.
- Für Prozessänderungen müssen Änderungsanträge eingereicht werden.
Schlussfolgerung: Eine globale Anstrengung zur Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit
Die FDA, die EMA und die TGA sind führend bei der Bekämpfung der Nitrosaminkontamination. Ihre aktualisierten Regelwerke sollen sicherstellen, dass Medikamente sicher, wirksam und frei von inakzeptablen Mengen an krebserregenden Verunreinigungen bleiben.
Pharmahersteller müssen auf dem Laufenden bleiben, risikobasierte Strategien umsetzen und die neuen Test- und Überwachungsanforderungen erfüllen, um die sich entwickelnden regulatorischen Erwartungen zu erfüllen.
Das Wichtigste in Kürze
✅ Arzneimittelhersteller müssen gründliche Risikobewertungen durchführen.
✅ Für den Nachweis von Nitrosaminen sind jetzt verbesserte Testmethoden erforderlich.
✅ Die weltweite Harmonisierung der Sicherheitsstandards stärkt die Arzneimittelqualität.
Bleiben Sie auf dem Laufenden über regulatorische Änderungen, um die Einhaltung der Vorschriften und die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten!
Einschlägige Leitlinien:
- Quality Risk Management Guideline ICH Q9- external site- external site
- ICH M7(R1) Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk” (ICH M7 (R1))– external site
- US FDA Information about Nitrosamines Impurities in Medications- external site webpage including the FDA guidance for industry.
- Health Canada Nitrosamine impurities in medications: Overview- external site webpage.
- US Pharmacopoeia/National Formulary (USP/NF) Nitrosamine impurities- external site and Nitrosamine impurities general chapter- external site webpages.
- EDQM response nitrosamine contamination- external site and general chapter n-nitrosamines webpages.
- European Pharmacopoeia (Ph. Eur) general chapter n-nitrosamines- external site
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
