Der Nachweis von N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln und das zunehmende Auftreten von nitrosaminbedingten Verunreinigungen in Arzneimitteln (NDSRIs) stellen sowohl die Arzneimittelhersteller als auch die Aufsichtsbehörden vor große Herausforderungen. Die Bildung von NDSRIs ist zu einem kritischen Problem geworden, da sie ernsthafte Gesundheitsrisiken für Patienten darstellen können.
Um hohe Sicherheits- und Qualitätsstandards bei der Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln zu gewährleisten, ist es wichtig zu verstehen, wie die Bildung von NDSRIs vorhergesagt und gesteuert werden kann. Angesichts ihrer potenziellen Karzinogenität und ihres Vorkommens in bestimmten Arzneimittelformulierungen haben Regulierungsbehörden wie die FDA, die EMA und die WHO strenge Richtlinien zu ihrer Erkennung, Eindämmung und Vermeidung erlassen.
Ein gründliches Verständnis der Mechanismen, die hinter der Bildung von NDSRIs stehen, ist entscheidend für die Entwicklung und Umsetzung wirksamer Kontrollstrategien, um die gesetzlichen Anforderungen zu erfüllen und die Gesundheit der Patienten zu schützen.
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Kontaktieren Sie unsVerständnis der NDSRI-Bildung und Vorhersagemethoden
Das Verständnis der Entstehungswege von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln (NDSRIs) und die Implementierung von Vorhersagemodellen in Verbindung mit analytischen Kontrollen sind für die Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften und die Sicherheit der Patienten unerlässlich. Die Bildung von NDSRIs kann durch verschiedene chemische und umweltbedingte Faktoren während des Arzneimittelentwicklungsprozesses beeinflusst werden.
Durch die Integration von computergestützten Screening-Tools, robusten Prozesskontrollen und fortschrittlichen Analysemethoden können Pharmaunternehmen Nitrosamin-Risiken proaktiv erkennen und angehen. Dieser umfassende Ansatz hilft nicht nur bei der Vorhersage der Bildung von NDSRIs, sondern ermöglicht auch wirksame Abhilfestrategien, um hochwertige und sichere Arzneimittelformulierungen während des gesamten Herstellungsprozesses zu gewährleisten.
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NDSRI bilden sich in der Regel, wenn sekundäre oder tertiäre Amine in einer Arzneimittelsubstanz mit Nitrosierungsmitteln wie Natriumnitrit (NaNO₂) oder salpetriger Säure (HNO₂) reagieren. Zu den primären Pfaden gehören:
NDSRIs bilden sich, wenn sekundäre oder tertiäre Amine in Arzneimitteln unter günstigen Bedingungen mit Nitrosierungsmitteln (z. B. Natriumnitrit, salpetrige Säure) reagieren. Zu den primären Stoffwechselwegen gehören:
A. Direkte Nitrosierung
- Mechanismus: Arzneimittel, die funktionelle Amingruppen enthalten, reagieren mit Nitrosierungsmitteln und bilden stabile N-Nitroso-Verbindungen.
- Bedingungen, die die Nitrosierung begünstigen: Saurer pH-Wert (pH 3-5): Nitrit (NO₂-) protoniert und bildet salpetrige Säure (HNO₂), eine aktive nitrosierende Spezies, Anwesenheit von Oxidationsmitteln: Oxidationsmittel beschleunigen die Umwandlung von Aminen in Nitrosamine.
B. Abbaupfade
- Instabilität des Arzneimittels: Bestimmte Wirkstoffe bauen sich mit der Zeit ab und bilden aminhaltige Fragmente, die für die Nitrosierung anfällig sind.
- Beispiele: Protonenpumpeninhibitoren (PPI) (z. B. Ranitidin, Nizatidin) werden zu nitrosierbaren Aminen abgebaut. Beta-Lactam-Antibiotika können hydrolysiert werden, wobei Amingruppen freigesetzt werden.
C. Kontamination während der Herstellung
- Quellen für Nitrosierungsmittel: Rohstoffe (z. B. nitritbelastete Hilfsstoffe), Prozesswasser mit Restnitriten, Kreuzkontamination durch gemeinsam genutzte Geräte.
D. Lagerung und Umweltexposition
- Feuchtigkeit und Luftfeuchtigkeit: Fördert die Hydrolyse bestimmter Arzneimittel und setzt nitrosierbare Vorläuferstoffe frei.
- Wechselwirkungen mit Verpackungsmaterial: Auslaugen von nitrosierenden Wirkstoffen aus Behälterverschlusssystemen.
- Hohe Temperaturen: Beschleunigt die Nitrosierungsreaktionen während der Lagerzeit.
Accurately predicting the formation of Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) is essential for ensuring pharmaceutical safety and compliance. Pharmaceutical companies rely on advanced computational models and analytical testing methods to proactively assess and mitigate the risks associated with NDSRI formation.
A. Computational Prediction Methods
Pharmaceutical manufacturers use in silico tools to predict the formation of NDSRIs based on chemical structures and potential reaction pathways:
- Structure-Activity Relationship (SAR) Models:
- Evaluate molecular structures to identify functional groups prone to nitrosation.
- Tools like Derek Nexus and OECD QSAR Toolbox assess the mutagenic potential of impurities linked to nitrosamine formation.
- Machine Learning & AI:
- Advanced predictive algorithms analyze large datasets to identify trends in NDSRI formation.
- Applications include assessing interactions between APIs and excipients and predicting degradation-related impurity formation.
B. Analytical Testing Methods
Advanced analytical methods provide precise detection and quantification of NDSRIs to confirm predictions and assess risks:
- Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS):
- High sensitivity for trace-level detection of NDSRIs.
- Commonly used in routine impurity profiling for APIs and finished drug products.
- Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC-MS):
- Effective for detecting volatile nitrosamines.
- Suitable for impurity analysis in solvent-extracted samples.
- High-Performance Liquid Chromatography (HPLC):
- Detects amine precursors that could lead to NDSRI formation.
- Supports stability studies by tracking impurity formation over time.
By integrating computational prediction models with robust analytical testing, pharmaceutical companies can proactively manage the risks of NDSRI formation, ensuring drug quality and patient safety.
Regulatorische Rahmen für die NDSRI-Vorhersage
Die Bildung von NDSRIs (Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities) ist in der pharmazeutischen Produktion aufgrund ihrer potenziell krebserregenden Risiken zu einem wichtigen Problem geworden. Um den mit der Bildung von NDSRIs verbundenen Risiken zu begegnen, haben globale Regulierungsbehörden, darunter die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA), strukturierte Risikobewertungsrahmen geschaffen.
In diesem Dokument wird der schrittweise Ansatz der FDA und der EMA zur Identifizierung, Bewertung und Kontrolle von Risiken im Zusammenhang mit der Bildung von NDSRIs in Arzneimitteln beschrieben. Diese Richtlinien sollen den Herstellern helfen, die Nitrosamin-Kontamination proaktiv zu handhaben und die Einhaltung der sich entwickelnden Sicherheitsstandards zu gewährleisten. FDA- und EMA-Risikobewertungsrahmen:
✅Bewertung der pharmazeutischen Wirkstoffe (APIs):
- Bestimmen Sie, ob der Wirkstoff sekundäre oder tertiäre Amine enthält, die als Nitrosaminvorläufer dienen können.
- Beurteilen Sie die Stabilität des Wirkstoffs unter verschiedenen Lagerungsbedingungen.
✅ Überprüfung der Hilfsstoffe und Lösungsmittel:
- Identifizieren Sie Hilfsstoffe, die Amine enthalten oder reaktive funktionelle Gruppen einführen können.
- Lösungsmittel, die im Herstellungsprozess verwendet werden, auf eine mögliche Kontamination mit nitrosierenden Stoffen prüfen.
✅ Analyse von Syntheseweg und Herstellungsprozess:
- Identifizieren Sie Zwischenprodukte, Katalysatoren und Nebenprodukte, die zum Nitrosierungsrisiko beitragen können.
- Bewerten Sie die synthetischen Schritte, bei denen Nitrite oder Nitrate eingeführt werden könnten.
Wichtige Überlegung: Wirkstoffe, die zu Aminen abgebaut werden oder während der Formulierung strukturelle Veränderungen erfahren, können ein erhöhtes Risiko darstellen.
- Sobald risikobehaftete Komponenten identifiziert sind, besteht der nächste Schritt darin, potenzielle Quellen von Nitrosierungsmitteln in der Produktionsumgebung zu bewerten.
✅ Auf Nitrite und Nitrate untersuchen:
- Analysieren Sie die Rohstoffe auf das Vorhandensein von Nitrit- oder Nitratverunreinigungen.
- Testen Sie Hilfsstoffe, Lösungsmittel und Wasserquellen auf mögliche nitrosierende Verunreinigungen.
✅ Bewerten Sie die Herstellungsausrüstung und die Risiken einer Kreuzkontamination:
- Stellen Sie fest, ob durch gemeinsam genutzte Produktionsanlagen Nitrite in die Produktionslinien gelangen könnten.
- Stellen Sie sicher, dass Reinigungsvalidierungsverfahren eine Kreuzkontamination verhindern.
✅ Kontrolle von Wasserquellen und Verarbeitungshilfsmitteln:
- Beurteilen Sie die Wasserqualität, insbesondere den Nitritgehalt, da Wasser eine potenzielle Quelle für Nitrosierungsmittel ist.
- Beurteilen Sie die Auswirkungen von pH-Anpassungen und chemischen Behandlungen auf das Nitrosaminrisiko.
- Wichtige Überlegung: Selbst Spuren von Nitrosierungsmitteln können erheblich zur Nitrosaminbildung in pharmazeutischen Produkten beitragen.
Umweltfaktoren spielen eine entscheidende Rolle für die Geschwindigkeit und das Ausmaß von Nitrosierungsreaktionen. Gesetzliche Richtlinien betonen die Kontrolle von pH-Wert, Temperatur und Luftfeuchtigkeit, um das Risiko der Nitrosaminbildung zu minimieren.
✅ Überwachen Sie den pH-Wert:
- Nitrosierungsreaktionen sind säurekatalysiert, d. h. sie treten leichter in Umgebungen mit niedrigem pH-Wert auf (pH < 5).
- Pufferformulierungen oder pH-Anpassungen sollten sorgfältig geprüft werden.
✅ Kontrolle der Temperatur- und Lagerbedingungen:
- Bewerten Sie, wie sich Temperaturschwankungen auf die Stabilität von Aminen und Nitrosierungsmitteln auswirken.
- Sorgen Sie für kontrollierte Lagerbedingungen, um Abbaureaktionen zu verhindern.
✅ Bewertung der Auswirkungen von Feuchtigkeit und Luftfeuchtigkeit:
- Ein erhöhter Feuchtigkeitsgehalt kann die Nitrosierungsreaktionen beschleunigen.
- Es sollten geeignete Verpackungskontrollen vorhanden sein, um die Exposition gegenüber Feuchtigkeit zu verringern.
Strategien für das Management und die Kontrolle von NDSRIs in der Medikamentenentwicklung
Ein wirksames Management der Bildung von N-Nitroso-Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) ist für die Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften und die Gewährleistung der Patientensicherheit unerlässlich. Der Umgang mit der Bildung von NDSRIs erfordert einen strukturierten Ansatz, der mit den Richtlinien der FDA, ICH M7 und USP übereinstimmt. Die folgende schrittweise Strategie konzentriert sich auf die Identifizierung, Bewertung und Abschwächung der Risiken, die mit der Bildung von NDSRI in pharmazeutischen Produkten verbunden sind.
✔ Strukturelle Bewertung
- Identifizierung von sekundären/tertiären Aminen in der Arzneimittelsubstanz, die NDSRIs bilden können.
- Verwendung von In-silico-Vorhersagewerkzeugen (z. B. Derek Nexus von Lhasa Ltd.) zur Bewertung des mutagenen Potenzials.
✔ Herstellung und Prozessbewertung
- Bewertung des Syntheseweges, der Ausgangsstoffe und der Zwischenprodukte im Hinblick auf eine mögliche Nitrosaminbildung.
Identifizierung von Nitrosierungsmitteln in Reagenzien, Katalysatoren, Lösungsmitteln und Hilfsstoffen. - Bewertung potenzieller Kreuzkontaminationsrisiken in Produktionsanlagen mit mehreren Produkten.
✔ Lagerung und Abbauresistenz
- Studieren Sie Stabilitätsdaten, um Bedingungen zu identifizieren, die zur Bildung von NDSRI führen.
- Berücksichtigen Sie Wechselwirkungen mit der Verpackung, pH-abhängige Degradation und Temperatureffekte.
✔ Regulatorische Risikoeinstufung
- Wenden Sie das ICH M7 (R1)-Rahmenwerk an, um zu bestimmen, ob eine Verunreinigung mutagen ist und kontrolliert werden muss.
- Bewertung der potenziellen NDSRI-Toxizität anhand der AI-Grenzwerte (Acceptable Intake) von FDA und EMA.
✔ Entwicklung hochempfindlicher Methoden
- Verwenden Sie LC-MS/MS, GC-MS, HRMS für die genaue Quantifizierung von NDSRIs.
- Befolgen Sie die von FDA, USP und EP empfohlenen Methoden für die Nitrosaminanalyse.
✔ Surrogat-Tests und Standards
- Verwenden Sie validierte Surrogatmethoden, wenn keine Referenzstandards verfügbar sind.
- Vergleiche mit bekannten Nitrosaminen (z. B. NDMA, NDEA) zur Risikoextrapolation.
✔ Routine- und Stabilitätsprüfungen
- Implementieren Sie nitrosaminspezifische Tests in den Phasen der Wirkstofffreigabe, der Formulierung und der Stabilität.
- Führen Sie Studien zum forcierten Abbau durch, um die langfristige Bildung von Verunreinigungen zu simulieren.
✔ Modifikationen der Synthesewege
- Modifizieren Sie die API-Synthese, um nitrosierende Bedingungen zu vermeiden (z. B. alternative Lösungsmittel, Katalysatoren).
- Optimierung des pH-Werts, der Temperatur und der Reihenfolge der Reaktion, um die Bildung von Verunreinigungen zu reduzieren.
✔ Auswahl der Hilfsstoffe und Anpassungen der Formulierung
- Vermeiden Sie Hilfsstoffe mit hohem Nitrat-/Nitritgehalt (z. B. bestimmte Konservierungsmittel).
- Einbindung von Antioxidantien zur Hemmung der Nitrosaminbildung in Formulierungen.
✔ Optimierung des Herstellungsprozesses
- Implementieren Sie eine robuste Reinigungsvalidierung, um Kontaminationsverschleppungen zu verhindern.
- Einführung von prozessbegleitenden Kontrollen, um die Bildung von Verunreinigungen frühzeitig zu erkennen und einzudämmen.
✔ Risikobewertungsberichte
- Einreichung umfassender Risikobewertungen in NDAs, ANDAs und DMFs gemäß FDA-Richtlinien.
- Wissenschaftliche Begründung für vorgeschlagene Verunreinigungsgrenzen und Analysemethoden.
✔ Regulatorisches Engagement & Updates
- Anpassung an die sich entwickelnden Nitrosamin-Kontrollrichtlinien der FDA.
- Rechtfertigen Sie Kontrollstrategien mit toxikologischen Daten und AI-Berechnungen.
✔ Laufende Überwachung & Lebenszyklus-Management
- Etablieren Sie ein kontinuierliches Überwachungsprogramm für NDSRIs in kommerziellen Produkten.
- Aktualisieren Sie Risikobewertungen auf der Grundlage neuer regulatorischer Erkenntnisse und praktischer Daten.
Schlussfolgerung
Die proaktive Identifizierung und Kontrolle der Bildung von NDSRIs ist entscheidend für die Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit und die Einhaltung von Vorschriften. Durch den Einsatz prädiktiver Modellierung, fortschrittlicher Analysetechniken und strenger Herstellungskontrollen können Pharmahersteller die mit der Bildung von NDSRIs verbundenen Risiken wirksam mindern, die Arzneimittelqualität verbessern und die Gesundheit der Patienten schützen. Im Zuge der Weiterentwicklung der Forschung werden die branchenweite Zusammenarbeit und die Einhaltung aktualisierter behördlicher Richtlinien auch weiterhin von entscheidender Bedeutung sein, um die mit Nitrosamin-Verunreinigungen verbundenen Herausforderungen zu meistern.
Referenzen
- https://www.fda.gov/drugs/spotlight-cder-science/determining-recommended-acceptable-intake-limits-n-nitrosamine-impurities-pharmaceuticals
- Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities
- Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs
- EMA Nitrosamine Guidance
- FDA Nitrosamine Guidance
- Control of nitrosamines in human drugs
- https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications
- https://www.linkedin.com/pulse/what-nitrosamines-pharmaceutical-industry-alireza-zarei-r9lie/
- https://www.linkedin.com/pulse/role-big-data-nitrosamine-risk-assessment-sagar-pawar-qnkxe/
- https://zamann-pharma.com/2024/08/05/6-steps-to-reduce-nitrosamines-impurities-in-pharma-industry/
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
