Das Vorhandensein von Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien ist ein wichtiger Aspekt der Risikobewertung von Arzneimitteln und Biologika. Verpackungsmaterialien können eine potenzielle Quelle von Nitrosaminen sein, entweder durch die Migration dieser Verbindungen aus der Verpackung in das Arzneimittel oder durch chemische Reaktionen, die in der Verpackungsumgebung stattfinden.
Aufgrund des langen Kontakts mit dem Arzneimittel gelten Verpackungskomponenten schon immer als mögliche Kontaminationsquelle, denn Verunreinigungen aus den Primärverpackungen können als sogenannte Extraktables in das Produkt gelangen.
Nitrosamin-Verunreinigungen können entstehen, wenn Restmengen an Amin-Verunreinigungen mit in Hilfsstoffen oder Verpackungsmaterialien vorhandenen nitrosierenden Agenzien reagieren. Dies kann entweder direkt in der Formulierung geschehen oder durch Wechselwirkungen mit Restaminen im Verpackungsmaterial. Besonders kritisch sind Nitrocellulose-Blisterverpackungen. Ebenso ist der Zusammenhang zwischen Nitrosaminen und Gummi gut dokumentiert – ein entscheidendes Material in Verschlusssystemen für Injektionsarzneimittel (parenterale Produkte).
Im Folgenden findet sich ein Überblick über die wichtigsten Überlegungen und Vorgehensweisen zur Bewertung von Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien:
- Verpackungsmaterialien: Bestimmte Polymere, Elastomere und Klebstoffe, die in Verpackungen verwendet werden, können entweder Nitrosamine enthalten oder unter bestimmten Bedingungen (z. B. Hitze, Lichteinwirkung) bilden.
- Migration: Nitrosamine oder deren Vorstufen können aus den Verpackungsmaterialien in das Produkt übergehen, insbesondere wenn ein direkter Kontakt zum Arzneimittel oder Biologikum besteht.
- Abbauprodukte: Chemische Reaktionen oder Abbauprozesse im Verpackungsmaterial selbst können zur Entstehung von Nitrosaminen führen.
- Materialauswahl: Prüfen, ob die verwendeten Materialien keine Vorstufen von Nitrosaminen enthalten oder nur ein geringes Potenzial zur Nitrosaminbildung aufweisen.
- Lieferantendokumentation: Detaillierte Informationen von Lieferanten einholen, um Daten zur Zusammensetzung der Materialien zu erhalten, einschließlich eventueller Nitrosamin-Vorstufen.
- Behördliche Vorgaben: Darauf achten, dass Verpackungsmaterialien den regulatorischen Anforderungen im Hinblick auf Nitrosamine entsprechen, zum Beispiel in Bezug auf Grenzwerte für bestimmte Chemikalien.
Probenahme: Sowohl unbenutzte Verpackungsmaterialien als auch jene, die unter Lagerbedingungen mit dem Produkt in Kontakt waren, untersuchen.
Prüfmethoden: Hochsensible analytische Verfahren wie GC-MS (Gaschromatographie-Massenspektrometrie) oder LC-MS/MS (Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie) einsetzen, um Nitrosamine nachzuweisen und zu quantifizieren.
Validierung der Methoden: Sicherstellen, dass verwendete Methoden ausreichend validiert sind, um Nitrosamine in Verpackungen in der erforderlichen Empfindlichkeit zu erfassen.
Materialaustausch: Materialien mit hohem Risiko durch Alternativen ersetzen, die ein geringeres Potenzial für Nitrosaminbildung oder -migration aufweisen.
Verpackungsdesign: Eine Gestaltung in Betracht ziehen, die Schutzbarrieren enthält und damit die Migration von Nitrosaminen ins Produkt reduziert.
Lagerungsbedingungen: Bedingungen wie Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Lichtzufuhr optimieren, um das Risiko der Nitrosaminbildung zu senken.
Einhaltung von Richtlinien: Internationale Vorgaben zu Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien beachten, beispielsweise die der FDA, EMA und anderer Gesundheitsbehörden.
Dokumentation und Berichterstattung: Vollständige Aufzeichnungen zu Risikobewertungen, Prüfergebnissen und allen ergriffenen Minderungsmaßnahmen führen, um einen sicheren Umgang mit Nitrosaminen in Verpackungen zu gewährleisten.
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Einen Termin vereinbarenStrengere Prüfanforderungen für Nitrosamine in Verpackungsmaterialien
Als Reaktion auf öffentlich bekannte Kontaminationsfälle haben Aufsichtsbehörden wie die FDA und EMA verschärfte Testvorgaben eingeführt, um Nitrosamine sowohl in Arzneimitteln als auch in Verpackungsmaterialien nachzuweisen. Dies hat zu einem deutlichen Anstieg an Forschungsaktivitäten geführt, bei denen fortschrittliche Analysemethoden entwickelt werden, um Nitrosamine auch in sehr geringen Konzentrationen aufzuspüren. Diese erweiterten Prüfverfahren spielen eine wesentliche Rolle, um die Produktsicherheit zu gewährleisten und regulatorische Auflagen in der Pharmaindustrie zu erfüllen.
Zur Verringerung des Risikos einer Nitrosamin-Kontamination legen Pharmaunternehmen zunehmend Wert auf eine sorgfältige Lieferantenqualifizierung, insbesondere bei Verpackungsmaterialien. Regelmäßige Audits und strengere Materialspezifikationen sind zentrale Bestandteile dieses Ansatzes geworden. Unternehmen arbeiten eng mit ihren Lieferanten zusammen, um sicherzustellen, dass die für Verpackungen verwendeten Rohstoffe keine potenziellen Nitrosamin-Vorstufen in Arzneimittel einbringen. Diese enge Kooperation ist entscheidend, um eine hohe Qualität zu wahren und Kontaminationen nachhaltig zu vermeiden.
Um den Herausforderungen durch Nitrosamine in Verpackungsmaterialien zu begegnen, investiert die Branche in die Entwicklung neuer, sicherer Materialien für Behälterverschlusssysteme. Fortschritte in der Polymerforschung und der Einsatz inert aufgebauter Materialien stehen dabei im Mittelpunkt. Ziel ist es, Verpackungslösungen zu schaffen, die weniger wahrscheinlich zur Nitrosaminbildung beitragen. Diese Fortschritte sind entscheidend, um Kontaminationsrisiken zu mindern und die Integrität des Arzneimittels während der gesamten Haltbarkeitsdauer zu erhalten.
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Zukünftige Trends und Entwicklungen bei Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien
Zu den aktuellen Entwicklungen bei der Bewältigung von Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien zählt eine verstärkte Kooperation zwischen Pharmaunternehmen, Aufsichtsbehörden und akademischen Institutionen. Dieses gemeinsame Vorgehen soll das Verständnis für mit Nitrosaminen verbundene Risiken vertiefen und branchenweite Standards sowie Best Practices etablieren. Durch gemeinsame Forschungsaktivitäten und offene Kommunikation arbeitet die Branche daran, bessere Rahmenbedingungen zu schaffen, um Nitrosaminrisiken in Verpackungsmaterialien langfristig zu reduzieren.
Pharmaunternehmen setzen zunehmend auf einen ganzheitlichen Ansatz beim Umgang mit Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien. Anstatt Risikobewertungen als einmalige Maßnahme zu sehen, führen viele Firmen laufende Prozesse ein, die den gesamten Produktlebenszyklus begleiten. Hierzu zählen regelmäßige Kontrollen von Verpackungsmaterialien und Lagerbedingungen, um potenzielle Veränderungen frühzeitig zu erkennen, die zur Nitrosaminbildung beitragen könnten. Damit bleibt ein dauerhafter Schutz gewährleistet und gleichzeitig die regulatorische Compliance sichergestellt.
Mit wachsendem Verständnis für das Vorkommen von Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien entwickeln sich auch die behördlichen Vorgaben weiter. Es ist zu erwarten, dass die Richtlinien mit zunehmendem Datenaufkommen weiter angepasst werden, insbesondere in Bezug auf die Rolle der Verpackung bei Nitrosaminkontaminationen. Pharmazeutische Unternehmen sollten daher proaktiv darauf achten, sich über diese Änderungen zu informieren und ihre Prozesse kontinuierlich anzupassen, um dauerhaft die Einhaltung von Vorgaben und die Sicherheit ihrer Produkte zu gewährleisten.
Fallstudien: Nitrosaminkontamination in Verpackungsmaterialien
In den vergangenen Jahren stand das Risiko von Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien stark im Fokus, vor allem nach größeren Produktrückrufen und behördlichen Maßnahmen. Verschiedene Fallbeispiele verdeutlichen die Herausforderungen, mit denen Hersteller konfrontiert sind, sowie die Maßnahmen, die ergriffen werden, um diese Risiken zu minimieren. Im Folgenden einige bemerkenswerte Fälle und die daraus gewonnenen Erkenntnisse:
Valsartan Rückrufe (2018)
- Hintergrund: Die Entdeckung von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in Chargen von Valsartan, einem weit verbreiteten Medikament gegen Bluthochdruck, führte zu einem weltweiten Rückruf. Die Verunreinigung wurde auf Änderungen im Herstellungsprozess bei einem Lieferanten in China zurückgeführt, wo bestimmte Lösungsmittel und Reagenzien, die bei der Herstellung von Valsartan verwendet werden, zur Bildung von NDMA führten.
- Bezug zum Verpackungsmaterial: Der Hauptkontaminationsweg war zwar der Herstellungsprozess des Wirkstoffs (API), jedoch rückten im Zuge der Untersuchungen auch mögliche Beiträge der Verpackungsmaterialien in den Fokus – insbesondere, wenn diese Nitrosamin-Vorstufen in Gummistopfen oder Kunststoffkomponenten enthielten.
- Erkenntnisse: Dieser Vorfall machte deutlich, wie wichtig es ist, nicht nur den Prozess der Wirkstoffherstellung, sondern auch die gesamte Lieferkette, einschließlich der Verpackungsmaterialien, auf potenzielle Nitrosaminquellen zu untersuchen. Er führte zu einer verstärkten Überprüfung aller Materialien, die mit Arzneimitteln in Berührung kommen, einschließlich der Behälterverschlusssysteme.
Ranitidin-Kontamination (2019)
- Hintergrund: Bei Ranitidin, einem gängigen Mittel gegen Sodbrennen, wurde NDMA nachgewiesen, was zu umfangreichen Rückrufen führte. Die Kontamination wurde während Stabilitätsuntersuchungen entdeckt, bei denen sich zeigte, dass Nitrosamine mit der Zeit durch Abbauprozesse des Arzneistoffs unter bestimmten Lagerbedingungen entstehen können.
- Rolle der Verpackung: Die Untersuchungen legten nahe, dass die Verpackung, insbesondere bestimmte Arten von Kunststoffflaschen, durch Wechselwirkung mit dem Arzneimittel zur Bildung von NDMA beigetragen haben könnten. Das Zusammenspiel aus der chemischen Instabilität des Arzneimittels und vorhandenen Nitrosamin-Vorstufen im Verpackungsmaterial war ein wesentlicher Faktor.
- Erkenntnisse: Dieser Fall verdeutlichte die Notwendigkeit umfassender Stabilitätstests, nicht nur für den Wirkstoff und das Produkt, sondern auch für die Verpackungsmaterialien unter verschiedenen Lagerungsbedingungen. Er zeigte auch, dass Verpackungsmaterialien zur Nitrosaminbildung beitragen können, was zu einer strengeren Prüfung und Qualifizierung von Behälterverschlusssystemen führt.
Metformin-Kontamination (2020)
- Hintergrund: Bei Metformin, das zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird, stellte man NDMA-Gehalte fest, die über den zulässigen Grenzwerten lagen. Daraufhin kam es in mehreren Ländern zu Rückrufen und weiterführenden Untersuchungen.
- Beitrag der Verpackung: Obwohl die Untersuchungen vor allem auf den Herstellungsprozess ausgerichtet waren, wurde auch das Verpackungsmaterial überprüft. Vor allem Produkte mit langer Lagerzeit oder besonderen Umgebungsbedingungen standen im Verdacht, die Entstehung von Nitrosaminen zu begünstigen. Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel und Komponenten der Verpackung galten als möglicher Faktor.
- Erkenntnisse: Die Metformin-Fälle verdeutlichten, dass Hersteller den gesamten Produktlebenszyklus in die Betrachtung einbeziehen müssen. Dazu gehört die Prüfung, ob Verpackungsmaterialien während der Lagerung Abbauprozesse auslösen oder zur Kontamination beitragen könnten. Dies untermauert erneut die Bedeutung einer durchdachten Auswahl und Überprüfung von Behälterverschlusssystemen im Rahmen der Risikobewertung.
FAQ
Behörden empfehlen, das Potenzial für Nitrosaminkontamination bei allen Verpackungsmaterialien zu untersuchen, die mit Wirkstoffen oder Fertigarzneimitteln in Kontakt kommen. Dazu gehören primäre Verpackungskomponenten wie Flaschen, Blister, Verschlüsse und Dichtungen. Die Bewertung sollte insbesondere die Zusammensetzung der Materialien berücksichtigen, vor allem das Vorhandensein von Substanzen, die Sekundäramine bilden können.
Zusätzlich zur Primärverpackung sollten auch andere Materialien untersucht werden, die während Lagerung oder Transport in Kontakt mit dem Produkt kommen könnten, beispielsweise Dichtungen, Klebstoffe oder verwendete Druckfarben. Die Risikobewertung sollte über die primären Behälter hinausgehen und alle potenziellen Quellen für Nitrosaminkontamination im gesamten Verpackungssystem erfassen.
Eine fundierte Risikobewertung ist essenziell, um das mögliche Vorhandensein von Nitrosaminen in Verpackungsmaterialien zu erfassen. Dabei wird die chemische Zusammensetzung der Materialien untersucht, um Nitrite, sekundäre Amine oder andere Substanzen zu identifizieren, die unter bestimmten Bedingungen (z. B. Hitze, Feuchtigkeit oder Lichteinwirkung) Nitrosamine bilden können. Wo relevant, sollten Unternehmen zudem analytische Tests durchführen, um vermutete Risiken zu bestätigen.
Behördliche Leitlinien empfehlen eine gründliche Risikobewertung sämtlicher Verpackungskomponenten, die in direkten Kontakt mit dem Produkt kommen. Der Schwerpunkt liegt jedoch auf Materialien, bei denen am ehesten sekundäre Amine vorkommen oder entstehen können. Materialien mit geringem Risiko (z. B. bestimmte Glas- oder Metallkomponenten) benötigen unter Umständen keine detaillierte Bewertung; dies sollte jedoch im Risikomanagement entsprechend dokumentiert werden.
Ja, ein risikobasierter Ansatz ist sinnvoll. Das regulatorische Rahmenwerk ermöglicht es, Verpackungskomponenten entsprechend ihrer Materialzusammensetzung und der Wahrscheinlichkeit einer Nitrosaminbildung zu priorisieren. Komponenten mit einem höheren Risiko für die Entstehung von Nitrosaminen (z. B. bestimmte Kunststoffe oder Gummi) sollten intensiver bewertet werden, während bei Materialien mit geringem oder keinem Risiko weniger umfangreiche Tests erforderlich sein können.
Referenzen:
- EMA Nitrosamine Guidance
- FDA Nitrosamine Guidance
- Control of nitrosamines in human drugs
- https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications
- https://www.linkedin.com/pulse/what-nitrosamines-pharmaceutical-industry-alireza-zarei-r9lie/
- https://www.linkedin.com/pulse/role-big-data-nitrosamine-risk-assessment-sagar-pawar-qnkxe/
- https://zamann-pharma.com/2024/08/05/6-steps-to-reduce-nitrosamines-impurities-in-pharma-industry/
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
