Zur Bewertung des Risikos von Nitrosamin-Verunreinigungen in einem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff (API) kann die Verwendung eines strukturierten Fragebogens sehr effektiv sein, um potenzielle Quellen zu ermitteln und geeignete Strategien zur Risikominderung zu entwickeln. Im Folgenden finden Sie einen detaillierten Fragebogen zur Nitrosamin-Risikobewertung, der speziell für APIs (Application Programming Interface) entwickelt wurde:
Erforderliche allgemeine Informationen:
- API-Name: Geben Sie den Namen des zu bewertenden pharmazeutischen Wirkstoffs an.
- Chargennummer: Geben Sie die spezifische Chargennummer des zu bewertenden Wirkstoffs an.
- Herstellungsort: Geben Sie den Standort oder die Einrichtung an, in der der Wirkstoff hergestellt wird.
- Datum der Bewertung: Geben Sie das Datum an, an dem diese Risikobewertung durchgeführt wird.
- Name und Position des Bewerters: Geben Sie den Namen und die Berufsbezeichnung der Person an, die die Bewertung durchführt.
Fragebogen zur Risikobewertung von Nitrosaminen für API
Der Fragebogen zur Nitrosamin-Risikobewertung für pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der pharmazeutischen Sicherheit und die Einhaltung von Vorschriften. Nitrosamine sind potenziell schädliche Verunreinigungen, die sich in Wirkstoffen bilden können und ein erhebliches Gesundheitsrisiko darstellen. Um diese Risiken zu mindern, ist es unerlässlich, mögliche Nitrosaminquellen während des gesamten Herstellungsprozesses gründlich zu bewerten und zu kontrollieren.
Der Fragebogen hilft den Herstellern, verschiedene Faktoren zu ermitteln und zu bewerten, die zum Vorhandensein von Nitrosaminen in Wirkstoffen beitragen könnten. Zu diesen Faktoren gehören die Verwendung von kontaminierten Rohstoffen, Bedienerfehler, unzureichende Trennverfahren und die Verwendung von recycelten Materialien.
Mithilfe des Fragebogens können die Hersteller Strategien entwickeln und dokumentieren, um das Risiko der Nitrosaminbildung zu minimieren. Dazu gehören die Erstellung von Protokollen für die ordnungsgemäße Handhabung von Materialien, die Gewährleistung einer gründlichen Reinigung der Ausrüstung und die Führung detaillierter Chargenprotokolle.
A. Rohmaterialien und Reagenzien
Verwendung kontaminierter Materialien (einschließlich Rohstoffen, Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten), die von Verkäufern geliefert werden, die Verfahren oder Rohstoffe verwenden, die Restnitrosamine oder nitrosierende Stoffe enthalten können.
Q. 1) Enthalten irgendwelche Rohmaterialien oder Ausgangsstoffe Nitrite oder Amine? :> Listen Sie alle in der Synthese verwendeten Rohmaterialien auf und geben Sie an, ob eines davon Nitrite oder Amine enthält.
Q.2) Gibt es bekannte Nitrosaminquellen in den Rohstoffen? :> Geben Sie Einzelheiten zu allen Rohstoffen an, von denen bekannt ist, dass sie nitrosaminbelastet sind.
Q.3) Werden die Rohstoffe von Lieferanten mit strengen Qualitätskontrollmaßnahmen bezogen?
Q.4) Verwendung von kontaminierten zurückgewonnenen oder recycelten Materialien, z. B. Reagenzien, Lösungsmittel und Katalysatoren.
Q.5) Bestätigen Sie die Verwendung von kontaminierten Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten, die von Lieferanten geliefert werden, die Verfahren oder Rohstoffe verwenden, die Restnitrosamine oder nitrosierende Stoffe enthalten können?
B. Herstellungsprozess in der Nitrosamin-Risikobewertung
Q. 1) Werden in irgendeinem Stadium der Wirkstoffsynthese Nitrite oder Amine verwendet?:>Benennen Sie die spezifischen Prozessschritte, in denen diese Chemikalien verwendet werden.
Q. 2) Gibt es Hochtemperaturschritte im Herstellungsprozess?:> Geben Sie die Temperaturprofile der Syntheseschritte an.
Q. 3) Gibt es in irgendeinem Stadium der Synthese saure oder basische Bedingungen?:> Geben Sie die pH-Werte an, die während der verschiedenen Schritte des Prozesses eingehalten werden.
Q. 4) Welche Lösungsmittel werden bei der Synthese verwendet, und enthalten oder bilden sie Nitrosamine?
Q. 5) Geben Sie eine Liste von Lösungsmitteln und deren Potenzial zur Bildung von Nitrosaminen an.
Q. 6) Wird desinfiziertes Wasser (Chlorierung usw.) in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen in denselben oder anderen Schritten des Herstellungsprozesses verwendet?
C. Ausrüstung und Lagerung
Q. 1) Bestehen die Produktionsanlagen aus Materialien, die mit Nitriten oder Aminen in Wechselwirkung treten können? :> Geben Sie die Baumaterialien der Anlagen an.
Q. 2) Gibt es besondere Lagerungsbedingungen für den Wirkstoff, die zur Nitrosaminbildung führen könnten? :>Beschreiben Sie die Lagerungsbedingungen, einschließlich Temperatur- und Feuchtigkeitskontrollen.
Q. 3) Besteht die Gefahr einer Kreuzkontamination durch andere Produkte, die in der gleichen Anlage verarbeitet werden? :> Beschreiben Sie die vorhandenen Reinigungs- und Validierungsverfahren.
D. Kontrollstrategien bei der Risikobewertung von Nitrosaminen
Q. 1)Welche Kontrollmaßnahmen gibt es, um die Nitrosaminbildung zu begrenzen? :>Beschreiben Sie die Prozesskontrollen, wie z. B. pH-Einstellungen, Temperaturkontrolle und Reaktionszeitmanagement.
Q. 2) Gibt es Reinigungsschritte, die speziell zur Entfernung von Nitrosaminen vorgesehen sind? :> Beschreiben Sie alle zusätzlichen Reinigungsschritte, die zur Minderung des Nitrosamingehalts vorgesehen sind.
Q. 3) Gibt es prozessbegleitende Kontrollen zur Überwachung des Nitrosamingehalts? :> Beschreiben Sie die für die prozessbegleitende Überwachung verwendeten Analysemethoden.
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KontaktE. Analytische Prüfung
Q. 1) Wurden validierte Analysemethoden zum Nachweis von Nitrosaminen im Wirkstoff entwickelt? :> Geben Sie Einzelheiten zu den Analysemethoden, einschließlich Empfindlichkeit und Nachweisgrenzen, in der Nitrosamin-Risikobewertung an.
Q. 2) Wie lauten die Ergebnisse der Nitrosamintests für die jüngsten Wirkstoffchargen :> Geben Sie die Daten und Trends der jüngsten Tests an.
Q. 3) Werden bei jeder Charge Routinetests durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Nitrosamingehalte innerhalb akzeptabler Grenzen liegen? :> Beschreiben Sie Häufigkeit und Umfang der Routinetests.
F. Einhaltung gesetzlicher Vorschriften und GMP-Aspekte
Q. 1) Liegen die Nitrosamingehalte innerhalb der von den zuständigen Aufsichtsbehörden festgelegten Grenzwerte?
Q. 2) Wurden alle behördlichen Richtlinien und Empfehlungen in die Risikobewertung und Kontrollstrategie einbezogen? :> Geben Sie die befolgten Richtlinien an (z. B. ICH M7, regionale Vorschriften).
Q. 3) Gibt es einen dokumentierten Risikomanagementplan für die Risikobewertung von Nitrosaminen? :> Geben Sie Einzelheiten zu dem Plan und seinem Umsetzungsstatus an.
Q. 4) Verfügen Sie über Protokolle zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen, wenn verschiedene Prozesse nacheinander in derselben Produktionslinie ablaufen?
Q. 5) Gibt es Maßnahmen, um zu verhindern, dass Verunreinigungen zwischen verschiedenen Prozessschritten aufgrund von Fehlern des Bedienpersonals oder unvollständigen Chargenprotokollen (z. B. nicht ordnungsgemäße Phasentrennung während der Aufarbeitung) übertragen werden?
Q. 6) Verfügen Sie über Verfahren, die sicherstellen, dass zurückgewonnene oder recycelte Materialien (wie Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren) nicht verunreinigt werden, insbesondere wenn die Rückgewinnung durch Dritte erfolgt, die den Inhalt der Materialien möglicherweise nicht kennen?
G. Kontinuierliche Überwachung und Verbesserung
Q. 1) Wie sieht der Plan für die laufende Überwachung der Nitrosamingehalte im Wirkstoff aus? :> Skizzieren Sie die langfristige Überwachungsstrategie.
Q. 2) Gibt es regelmäßige Überprüfungen und Aktualisierungen der Nitrosamin-Risikobewertung auf der Grundlage neuer Daten oder gesetzlicher Änderungen? :> Beschreiben Sie das Überprüfungs- und Aktualisierungsverfahren.
Q. 3) Welche Verbesserungen wurden vorgenommen oder sind geplant, um das Nitrosamin-Risiko weiter zu verringern? :> Geben Sie Einzelheiten zu allen jüngsten oder geplanten Verbesserungen an
Referenz:
- https://www.linkedin.com/pulse/what-nitrosamines-pharmaceutical-industry-alireza-zarei-r9lie/
- https://www.linkedin.com/pulse/role-big-data-nitrosamine-risk-assessment-sagar-pawar-qnkxe/
- https://zamann-pharma.com/2024/08/05/6-steps-to-reduce-nitrosamines-impurities-in-pharma-industry/
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-human-medicines/nitrosamine-impurities
Schlussfolgerung
Der Fragebogen zur Nitrosamin-Risikobewertung für Wirkstoffe ist ein unverzichtbares Instrument für Arzneimittelhersteller. Er bietet einen strukturierten Ansatz zur Identifizierung potenzieller Quellen von Nitrosaminkontaminationen und zur Umsetzung wirksamer Minderungsstrategien. Durch die Gewährleistung der Einhaltung gesetzlicher Normen und den Schutz der Gesundheit der Verbraucher spielt der Fragebogen eine wichtige Rolle bei der Herstellung sicherer und wirksamer pharmazeutischer Produkte.
Sagar Pawar
Sagar Pawar, a Quality Specialist at Zamann Pharma Support, brings over 11 years of experience in Quality domain for the pharmaceutical and medical technology industries. Specializing in qualification, validation, Computer System Validation (CSV), and Nitrosamine activities, Sagar is currently focused on enhancing the Zamann Service portfolio by developing and implementing robust strategies to address Nitrosamine-related challenges. Outside of work, Sagar enjoys trekking and cooking. Connect with Sagar on LinkedIn to discuss topics related to equipment qualification, GMP Compliance and Nitrosamine-related challenges.
