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Was sind Nitrosamine in der pharmazeutischen Industrie?

Was sind Nitrosamine?

Nitrosamin-Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen (API) und Arzneimitteln
Die Prüfung von Nitrosamin-Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen (API) und Arzneimitteln ist von entscheidender Bedeutung.

Nitrosamine sind chemische Verbindungen, die als wahrscheinlich krebserregend für den Menschen eingestuft werden, d. h. sie können potenziell Krebs verursachen. Sie entstehen durch eine chemische Reaktion zwischen Nitriten und sekundären Aminen, die in verschiedenen industriellen Prozessen vorkommen, unter anderem bei der Herstellung von Arzneimitteln.

Nitrosamine können in verschiedenen Phasen der Arzneimittelentwicklung und -herstellung in pharmazeutische Produkte gelangen. Ein primärer Weg ist die Synthese von Wirkstoffen. Bestimmte Reaktionen oder Bedingungen während des Herstellungsprozesses können die Bildung von Nitrosaminen begünstigen. Darüber hinaus kann eine Verunreinigung durch Rohstoffe, Zwischenprodukte oder sogar das endgültige Arzneimittel entstehen, wenn diese mit nitrosierenden Stoffen in Kontakt kommen. Eine weitere mögliche Quelle ist der Abbau bestimmter Arzneimittelwirkstoffe im Laufe der Zeit, der zur Bildung dieser Verunreinigungen führt. Eine Kreuzkontamination während der Produktion, der Lagerung oder des Transports kann ebenfalls zum Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln beitragen.

Die US Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) haben die Hersteller von Arzneimitteln gesetzlich verpflichtet, ihre Pläne zur Neuformulierung und Risikominderung vorzulegen.

Was sollte die Industrie über Nitrosamin-Verunreinigungen wissen?

Die Hersteller sind dafür verantwortlich, ihre Prozesse zu verstehen, wozu auch gehört, dass sie das Vorhandensein von inakzeptablen Verunreinigungen verhindern. Die Hersteller sind auch für die Entwicklung und Anwendung geeigneter Methoden zum Nachweis und zur Begrenzung inakzeptabler Verunreinigungen verantwortlich, einschließlich neuer Verunreinigungen, die bei Änderungen ihrer Herstellungsverfahren auftreten können.

Die FDA hat Testmethoden veröffentlicht, die von der Industrie zum Nachweis von Nitrosamin-Verunreinigungen verwendet werden können.

 

Die FDA hat in Zusammenarbeit mit Regulierungsbehörden auf der ganzen Welt international anerkannte Grenzwerte für die zulässige tägliche Aufnahme von Nitrosaminen festgelegt. Wenn Arzneimittel Nitrosamine in Mengen enthalten, die über den zulässigen Tagesdosis-Grenzwerten liegen, empfiehlt die FDA, diese Arzneimittel gegebenenfalls vom Hersteller zurückzurufen oder sie nicht für den Vertrieb auf dem Markt freizugeben.

Die Behörde arbeitet mit der Industrie zusammen, um die Quelle dieser Verunreinigungen zu ermitteln, aber es gibt mehrere Gründe, warum Nitrosamine in Arzneimitteln vorhanden sein können.

Die FDA hat der Industrie Informationen über Strategien zur Verringerung des Risikos von nitrosaminbedingten Verunreinigungen in Arzneimitteln zur Verfügung gestellt.

  • Bewertung der Möglichkeit des Vorhandenseins von Nitrosaminen in jedem betroffenen Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten
  • Prioritätsbewertungen, beginnend mit Arzneimitteln, bei denen das Risiko, dass sie Nitrosamine enthalten, größer ist
  • Benachrichtigung der Behörden über die Ergebnisse der Risikobewertungen
  • Prüfung von Produkten, bei denen das Risiko besteht, dass sie Nitrosamine enthalten
  • Unverzügliche Meldung des Nachweises von Nitrosaminen an die Behörden
  • Beantragung der notwendigen Änderungen der Zulassungen, um das Nitrosaminkontaminationsrisiko zu berücksichtigen
  • Abschluss aller Schritte innerhalb von 3 Jahren, wobei hohe Risiken Vorrang haben

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Ursachen für Nitrosamin-Verunreinigungen in APIs und Arzneimitteln

Verständnis der Ursachen für Nitrosamin-Verunreinigungen in Wirkstoffen und Arzneimitteln.

Nitrosamin-Verunreinigungen in aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen (APIs) und Arzneimitteln geben aufgrund ihrer potenziell krebserregenden Wirkung Anlass zu großer Sorge. Die FDA hat verschiedene Ursachen für diese Verunreinigungen ermittelt, die sich in prozessbezogene Faktoren, Probleme in der Lieferkette und Stabilitätsprobleme einteilen lassen. Im Folgenden werden diese Faktoren auf der Grundlage der FDA-Richtlinien näher erläutert:

Eigenschaften der Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte oder des Arzneistoffs:

  • Kontaminierte Ausgangsstoffe: Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte können bereits mit Nitrosaminen verunreinigt sein, die durch den Herstellungsprozess in das Endprodukt gelangen können.
  • Inhärente Eigenschaften: Bestimmte Materialien besitzen inhärente Eigenschaften, die zur Bildung von Nitrosaminen führen können, insbesondere wenn sie sekundäre oder tertiäre Amine enthalten, die mit Nitrosierungsmitteln reagieren können.

Spezifische Prozessbedingungen:

  • Reaktionsbedingungen: Bestimmte Bedingungen wie hohe Temperaturen, saure oder basische Umgebungen und das Vorhandensein von Nitritquellen können die Bildung von Nitrosaminen begünstigen.
  • Verwendung von Lösungsmitteln: Die Wahl der Lösungsmittel und ihre Verunreinigungen, einschließlich des Vorhandenseins von Nitriten, können ebenfalls zur Bildung von Nitrosaminen bei chemischen Reaktionen beitragen.

Verunreinigungen in oder Reaktionen mit Rohstoffen:

  • Nitrosierende Agenzien: Das Vorhandensein von Nitrosierungsmitteln (z. B. Nitriten) in Rohstoffen kann zur Bildung von Nitrosaminen führen, wenn sie mit aminhaltigen Stoffen reagieren.
  • Nebenerzeugnisse: Nebenprodukte aus anderen Reaktionen im Prozess können als Nitrosierungsmittel wirken, oder Amine können versehentlich eingeführt werden.

Verwendung von zurückgewonnenen oder recycelten Materialien oder anderen Zwischenprodukten, die mit Nitrosaminen kontaminiert sind:

  • Recycling kontaminierter Lösungsmittel: Zurückgewonnene Lösungsmittel oder Zwischenprodukte aus anderen Prozessen können Nitrosamin-Kontaminanten enthalten, wenn sie nicht angemessen gereinigt werden.
  • Wiederverwendete Materialien: Die Verwendung von Materialien, die zuvor mit nitrosierenden Stoffen in Berührung gekommen sind, kann ohne gründliche Reinigung zu einer Verunreinigung führen.

Kreuzkontamination in Mehrzweckeinrichtungen:

  • Gemeinsam genutzte Ausrüstung: In Mehrzweck-Produktionsanlagen, die nicht über strenge Reinigungsprotokolle verfügen, kann es zu einer Kreuzkontamination zwischen verschiedenen Produkten kommen, was zu einer Nitrosamin kontamination führt.
  • Unzureichende Trennung: Eine unzureichende Trennung von Materialien und Prozessen kann zu einer unbeabsichtigten Vermischung von Nitrosamin-Vorläufern mit anderen Substanzen führen.

Stabilität des Arzneistoffs oder des Arzneimittels:

  • Abbauprodukte: Im Laufe der Zeit können bestimmte Arzneimittelwirkstoffe oder -produkte zu Nitrosaminen abgebaut werden, insbesondere wenn sie anfällige Amingruppen enthalten.
  • Lagerungsbedingungen: Ungeeignete Lagerungsbedingungen wie hohe Luftfeuchtigkeit oder Temperatur können den Abbau von Arzneimittelwirkstoffen zu Nitrosaminen beschleunigen.

Kompatibilität der Hilfsstoffe:

  • Wechselwirkung mit Hilfsstoffen: Einige Hilfsstoffe können mit Arzneimittelwirkstoffen oder Zwischenprodukten reagieren und Nitrosamine bilden. So können beispielsweise Hilfsstoffe, die Nitrat- oder Nitritverunreinigungen enthalten, mit den in der Formulierung vorhandenen Aminen reagieren.
  • Abbau von Hilfsstoffen: Hilfsstoffe selbst können sich im Laufe der Zeit zersetzen und nitrosierende Stoffe bilden, die anschließend mit Arzneimittelwirkstoffen unter Bildung von Nitrosaminen reagieren können.

Strategie und Prüfanforderungen der Regulierungsbehörden

Nitrosodimethylamin (NDMA) an prominenter Stelle hervorgehoben, um den Schwerpunkt auf Nitrosamin-Tests zu legen
Sicherstellung der Arzneimittelsicherheit: EMA- und FDA-Leitlinien zur Eindämmung von Nitrosaminkontaminationen durch strenge Risikobewertung, Tests und Regulierungsmaßnahmen.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die US-FDA leiteten den Überprüfungsprozess und begannen mit der Erfassung der häufigsten Quellen: Wirkstoffe, Verunreinigungen, Hilfsstoffe und Primärverpackungen. Sie könnten direkt ein Nitrosamin enthalten, aber auch ihre Vorläufer (nitrosierbare und nitrosierende Stoffe), die während der Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels in das Endprodukt gelangen.

Regulierungsbehörden wie die FDA und die EMA haben den Pharmaunternehmen Leitlinien zur Bewertung und Minderung des Risikos einer Nitrosaminkontamination in Arzneimitteln an die Hand gegeben. Diese Richtlinien enthalten Empfehlungen zu Testmethoden, zulässigen Grenzwerten und Risikobewertungen für potenzielle Nitrosaminquellen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die US-FDA leiteten den Überprüfungsprozess und begannen mit der Erfassung der häufigsten Quellen: Wirkstoffe, Verunreinigungen, Hilfsstoffe und Primärverpackungen. Sie könnten direkt ein Nitrosamin enthalten, aber auch ihre Vorläufer (nitrosierbare und nitrosierende Stoffe), die während der Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels in das Endprodukt gelangen.

Der Untersuchungsprozess, der allen Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgeschrieben ist, besteht aus drei Schritten: Risikobewertung, Bestätigungstests und Sanierungsplan.

  • Schritt 1: Das Risiko des Vorhandenseins von Nitrosaminen bzw. der Bildung von Nitrosaminen wird für jedes Produkt untersucht, indem durch eine erste Risikobewertung mehr Kenntnisse über den Herstellungsprozess gewonnen werden.
  • Schritt 2: Wird bei der Risikobewertung das Vorhandensein bzw. die Menge von Nitrosaminen festgestellt, werden an repräsentativen Chargen von Arzneimitteln Bestätigungstests mit einer empfindlichen und entsprechend validierten Analysemethode durchgeführt.
  • Schritt 3: Wird ein Risiko festgestellt und durch die Tests bestätigt, werden die Behörden informiert und gegebenenfalls regulatorische Maßnahmen eingeleitet, um die notwendigen Änderungen der Zulassungen einzuleiten, um dem Nitrosaminrisiko zu begegnen.

FDA-Empfehlungen

Die endgültigen Leitlinien der FDA zu Nitrosamin-Verunreinigungen betonen die Notwendigkeit gründlicher Risikobewertungen, empfindlicher Bestätigungstests und solider Sanierungspläne. In diesem Leitfaden werden Schritte empfohlen, die Hersteller von APIs und Arzneimitteln unternehmen sollten, um
um unannehmbare Mengen an Nitrosaminverunreinigungen in pharmazeutischen Produkten zu erkennen und zu verhindern. Ausgehend vom Verständnis des karzinogenen Potenzials von Nitrosaminen rät die FDA den Herstellern, die Bildung von Nitrosaminen in aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen (APIs) und Arzneimitteln gründlich zu bewerten und zu verringern. Dieser detaillierte Ansatz erfordert die Untersuchung sowohl etablierter als auch potenzieller Wege für die Bildung von Nitrosaminen und unterstreicht die Notwendigkeit, Bewertungen auf der Grundlage von Schlüsselfaktoren wie der Dosierung des Arzneimittels, der Behandlungsdauer und dem Ausmaß der Exposition der Patienten zu priorisieren. Werden Nitrosamine nachgewiesen, muss im Einklang mit diesen Leitlinien eine gründliche Untersuchung durchgeführt werden, um ihren Ursprung zu ermitteln. Anschließend sollten die notwendigen Anpassungen an den Herstellungsprotokollen vorgenommen werden, um solche Risiken zu minimieren oder auszuschließen. Dieser Prozess erfordert eine Zusammenarbeit zwischen den API-Herstellern (Active Pharmaceutical Ingredients) und den Herstellern von Arzneimitteln, um Risiken wirksam zu ermitteln und zu beseitigen. 

  • Wenn die Risikobewertung ergibt, dass kein Potenzial für Nitrosamin-Verunreinigungen besteht, sind keine weiteren Maßnahmen erforderlich -> keine Meldung
  • Fällt ein NDSRI auf oder unter den von der FDA empfohlenen AI-Grenzwert (z. B. in Verbindung mit seiner vorhergesagten krebserzeugenden Wirkungskategorie), sollte der Hersteller oder Antragsteller dennoch eine geeignete Kontrollstrategie entwickeln, um sicherzustellen, dass der Nitrosamingehalt zuverlässig auf oder unter diesem AI-Grenzwert liegt. Gegebenenfalls sollten die Antragsteller Änderungen an einem genehmigten Antrag melden.
  • Wird ein NDSRI-Gehalt oberhalb des von der FDA empfohlenen AI-Grenzwerts festgestellt, sollte die betreffende Charge nicht freigegeben werden und kann eine Rücknahme vom Markt rechtfertigen. Der Hersteller sollte die Agentur kontaktieren, wenn ein Rückruf eingeleitet wird. Die Hersteller müssen Änderungen in Übereinstimmung mit den entsprechenden Anforderungen durchführen. Die Antragsteller müssen die vorgeschlagenen Formulierungsänderungen in Form von Ergänzungen oder Änderungen zu ihren Anträgen einreichen.

Im Allgemeinen betrachtet die FDA die Neuformulierung eines zugelassenen Arzneimittels als eine wesentliche Änderung, die eine Ergänzung zur vorherigen Zulassung (PAS) erfordert.

EMA-Empfehlungen

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat umfassende Leitlinien zum Umgang mit Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln und zur Risikominderung herausgegeben. Diese Empfehlungen richten sich an Zulassungsinhaber und Antragsteller, um die Sicherheit und Qualität ihrer Arzneimittel zu gewährleisten.

Diese Empfehlungen der EMA stellen sicher, dass Pharmaunternehmen proaktive Maßnahmen ergreifen, um Nitrosamin-Verunreinigungen zu erkennen, zu verhindern und zu kontrollieren und so die Sicherheit der Patienten zu schützen und die Integrität von Arzneimitteln auf dem europäischen Markt zu erhalten. Ausführlichere Anleitungen und Unterlagen finden die Unternehmen in den offiziellen Veröffentlichungen und Ressourcen der EMA auf deren Website.

  • Zulassungsinhaber müssen eine gründliche Risikobewertung ihrer Produkte durchführen, um das mögliche Vorhandensein von Nitrosaminen zu ermitteln. Diese Bewertung umfasst die Evaluierung des gesamten Herstellungsprozesses, einschließlich der Rohstoffe, Lösungsmittel und Verpackungsmaterialien.
  • Priorität sollten Produkte haben, die aufgrund von Faktoren wie der chemischen Struktur und den Herstellungsprozessen am ehesten Nitrosamine enthalten können (Europäische Arzneimittelagentur)
  • Wenn ein Risiko festgestellt wird, müssen die Zulassungsinhaber Bestätigungstests zum Nachweis von Nitrosaminen in ihren Produkten durchführen. Die verwendeten Analysemethoden müssen hinsichtlich ihrer Genauigkeit und Zuverlässigkeit validiert sein.

  • Jeder Nachweis von Nitrosaminen muss den zuständigen Behörden unverzüglich gemeldet werden. Die Frist für Bestätigungstests bei chemischen Arzneimitteln endete im September 2022 (Europäische Arzneimittelagentur).

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  • Die Unternehmen müssen geeignete Kontrollstrategien anwenden, um das Vorhandensein von Nitrosaminen so weit wie möglich zu begrenzen. Dazu gehören die Änderung von Herstellungsverfahren, die Verwendung nitritfreier Materialien und die Gewährleistung strenger Kontrollen während der Produktion.

  • Eine kontinuierliche Überwachung und regelmäßige Neubewertung des Risikos einer Nitrosaminkontamination sind erforderlich, um mit den neuen wissenschaftlichen Entwicklungen Schritt zu halten (Europäische Arzneimittelagentur).

  • Die Zulassungsinhaber müssen alle notwendigen Änderungen ihrer Zulassungen beantragen, um die Nitrosamin-Risiken zu berücksichtigen. Dazu müssen sie innerhalb bestimmter Fristen (Oktober 2023 für chemische Arzneimittel und Juli 2023 für biologische Arzneimittel) Änderungsanträge bei den Zulassungsbehörden einreichen.

  • Die Unternehmen sollten diese Schritte innerhalb von drei Jahren abschließen und dabei Produkten mit hohem Risiko Vorrang einräumen (Europäische Arzneimittelagentur). 

  • Die EMA unterstreicht die Bedeutung der Transparenz gegenüber Angehörigen der Gesundheitsberufe und Patienten in Bezug auf das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln. Die Unternehmen werden dringend aufgefordert, alle Ergebnisse und Maßnahmen zur wirksamen Risikominderung zu kommunizieren.

  • Detaillierte Informationen und Aktualisierungen für Unternehmen sind auf der EMA-Webseite zu Nitrosamin-Verunreinigungen zu finden, die sicherstellt, dass die Zulassungsinhaber über die neuesten Richtlinien und Zeitpläne informiert sind (Europäische Arzneimittelagentur).

Referenzen

Sagar Pawar

Sagar Pawar

Computer System Validation Specialist